フィコンパ点滴静注用2mg

18.1 作用機序

ペランパネルは、シナプス後膜に主として存在するAMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型グルタミン酸受容体に選択的な非競合的拮抗剤として抗てんかん作用を発揮すると推定されている17)。

18.2 抗痙攣作用

1. 18.2.1マウスにおける音誘発強直性痙攣を抑制した18)。

2. 18.2.2マウスにおける最大電撃痙攣を抑制した19)。

3. 18.2.3マウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発痙攣を抑制した20)。

4. 18.2.4ストラスブール遺伝性欠神発作ラット（GAERS）では、痙攣抑制作用を示さなかった21)。

5. 18.2.5角膜キンドリングマウスにおいて、キンドリング形成の遅延及び痙攣重症度の軽減が認められた22)。

6. 18.2.6扁桃核キンドリングラットにおいて、後発射閾値の上昇、後発射持続時間の短縮及び痙攣重症度の軽減が認められた23)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間又は60分間若しくは90分間点滴静脈内投与又は絶食下経口投与したときの血漿中濃度推移を図に示し、薬物動態パラメータを表に示した。なお、ペランパネルは単回経口投与後速やかかつほぼ完全に吸収され、初回通過効果はほとんど受けない1),5)。

（Mean+S.D.） 図　点滴静脈内投与又は経口投与したときの血漿中濃度推移

（Mean±S.D.）

a）上段:中央値、下段:最小値、最大値

b）n=15、c）n=18、d）n=17、e）n=5、f）n=6

2. 16.1.2経口製剤から注射剤への切り替え試験

12歳以上の部分発作（二次性全般化発作を含む）又は強直間代発作を有する日本人てんかん患者21例を対象に注3)、ペランパネル8～12mg/日を経口投与から30分間の点滴静脈内投与（4日間、1日1回）に切り替えたときのCmaxを表に示した16)。

（Mean±S.D.）

a）n=4（Day 2～Day 4）

注3)本剤を投与した被験者の年齢は18～62歳であった。

16.3 分布

1. 16.3.1日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間で点滴静脈内投与したとき、最終消失相の分布容積の平均値（15名）は95.2Lであった1)。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率（in vitro、ヒト血漿、濃度20～2000ng/mL）は95～96%であった2)。

3. 16.3.3ラットにペランパネル（14C標識体）1mg/kgを単回経口投与したとき、組織中放射能濃度はほとんどの組織で投与1時間後に最高値を示し、投与1週間後までにほとんどの組織で定量下限未満となったが、大動脈では投与3週間後においても投与6時間後と同程度の放射能が検出された3)。

16.4 代謝

ペランパネルの主代謝経路はピリジン環、ベンゼン環、ベンゾニトリル環における酸化反応とそれに続く抱合反応である。酸化反応に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP3Aである。ペランパネルは血中で主に未変化体として存在する4),5)。

16.5 排泄

1. 16.5.1日本人を含む健康成人にペランパネル12mgを30分間で点滴静脈内投与したとき、全身クリアランスの平均値（15名）は0.605L/hであった1)。

2. 16.5.2健康成人男性8名（24～49歳）に14C-ペランパネル約4mgを単回経口投与したとき、投与後768時間までに投与放射能の28%が尿中から、69%が糞中から回収された5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者（経口製剤における試験成績）

プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスにクレアチニンクリアランス（範囲：38.6～160mL/min）の有意な影響は認められなかった6)。

2. 16.6.2肝機能障害患者（経口製剤における試験成績）

軽度（Child-Pugh A群）及び中等度（Child-Pugh B群）の成人の肝機能障害患者それぞれ6例にペランパネル1mgを摂食下単回経口投与したとき、それぞれの被験者背景に対応する健康成人と比較して非結合型ペランパネルのAUC（0-inf）はそれぞれ81%及び228%増加、みかけのクリアランスは45%及び70%低下した。t1/2は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ306時間及び295時間、対照となる健康成人ではそれぞれ125時間及び139時間であり、肝機能障害患者で延長が見られた。重度（Child-Pugh C群）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない7)（外国人データ）。

（Mean±S.D.）

a）下段は幾何平均値を示す

b）軽度肝機能障害患者に被験者背景を対応させた健康成人

c）中等度肝機能障害患者に被験者背景を対応させた健康成人

3. 16.6.3高齢者（経口製剤における試験成績）

4. (1)健康高齢者8名（65～76歳）にペランパネル2mgを絶食下単回経口投与したとき、ペランパネルのCmax、AUC（0-inf）及びt1/2の平均値はそれぞれ73.6ng/mL、3570ng・hr/mL及び110時間であった8)（外国人データ）。

5. (2)プラセボ対照試験でペランパネル12mg/日までの用量を投与された日本人を含む12～74歳の患者（部分発作又は強直間代発作）を対象とした母集団薬物動態解析において、ペランパネルのみかけのクリアランスに年齢の有意な影響は認められなかった6)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1抗てんかん薬（経口製剤における試験成績）

2. (1)健康成人14名において、カルバマゼピン300mgを1日2回反復経口投与時にペランパネル2mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのCmax、AUC（0-inf）及びt1/2はそれぞれ26%低下、67%減少及び56%短縮し、みかけのクリアランスは203%増加した9)（外国人データ）。

3. (2)母集団薬物動態解析において、ペランパネルの定常状態の血漿中濃度に及ぼす他の抗てんかん薬の影響6)、及び他の抗てんかん薬の血漿中濃度に及ぼすペランパネルの影響10)について検討した。 結果は下記のとおりである。

a）母集団薬物動態モデルからの予測値

2. 16.7.2ケトコナゾール（経口製剤における試験成績）

健康成人26名において、ケトコナゾール400mg/日を反復経口投与時にペランパネル1mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのAUC（0-inf）は20%増加し、t1/2は15%延長した。Cmaxに影響は認められなかった11)（外国人データ）。

3. 16.7.3ミダゾラム（経口製剤における試験成績）

健康成人35名において、ペランパネル6mg/日を反復経口投与時にミダゾラム4mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してミダゾラムのCmaxは15%低下し、AUC（0-inf）は13%減少した12)（外国人データ）。

4. 16.7.4経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg合剤）（経口製剤における試験成績）

健康成人女性28名において、ペランパネル8mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのCmax及びAUC（0-24hr）に影響は認められなかった。ペランパネル12mg/日を反復経口投与時に経口避妊薬を単回投与したとき、単独投与時と比較してレボノルゲストレルのCmax及びAUC（0-24hr）がそれぞれ43%低下及び41%減少した。エチニルエストラジオールのCmaxの低下幅は20%未満であり、AUC（0-24hr）は影響を受けなかった。健康成人女性24名において、経口避妊薬を反復投与時にペランパネル6mgを単回経口投与したとき、単独投与時と比較してペランパネルのCmax及びAUC（0-72hr）に影響は認められなかった13)（外国人データ）。

5. 16.7.5アルコール（経口製剤における試験成績）

健康成人35名において、ペランパネル4～12mg/日を単回経口投与時に、アルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能の低下が認められた。健康成人22名において、ペランパネル12mg/日を反復経口投与時にアルコールを単回経口投与したとき、アルコール単独投与時と比較して精神運動機能は低下し、怒り、混乱及び抑うつは増悪した14)（外国人データ）。

6. 16.7.6CYPの誘導及び阻害

ヒト肝ミクロソームにおいて、ペランパネルは30μmol/Lの濃度でCYP2C8及びUGT1A9に弱い阻害活性を示した。ヒト初代培養肝細胞系において、CYP2B6に対してペランパネルは30μmol/Lの濃度で、CYP3Aに対して3～30μmol/Lの濃度範囲で弱い誘導能を示した15)（in vitro）。