ピオグリタゾン錠30mg「JG」

18.1 作用機序

本剤はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される28)。

1. 18.1.1末梢組織におけるインスリン作用増強

Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強する（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強する29)（ex vivo）。

2. 18.1.2肝におけるインスリン作用増強

Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制する30)（in vivo）。

3. 18.1.3インスリン受容体作用増強

Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進する31)（in vivo）。

4. 18.1.4TNF-α産生抑制作用

Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減する32)（in vivo）。

18.2 糖代謝改善作用

1. 18.2.1食事療法、運動療法のみの2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇が認められている20)。

2. 18.2.2食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇、血中インスリンの下降が認められている21)。

3. 18.2.3食事療法、運動療法に加えてボグリボースを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている26)。

4. 18.2.4食事療法、運動療法に加えてメトホルミンを使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして15mgを12週間、その後30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている17)。

5. 18.2.5食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降が認められている27)。

6. 18.2.6インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKAyマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減する。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さない29),33)。

18.3 耐糖能改善作用

インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10～12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められている29),33)。

18.4 インスリン抵抗性改善作用

1. 18.4.1食事療法、運動療法のみ又は食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した臨床薬理試験（グルコース・クランプ法）において、末梢組織及び肝の糖取り込み率の上昇が認められている34),35)。

2. 18.4.2インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められている29),33)。

3. 18.4.3肥満型糖尿病であるKKAyマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させる33)。

4. 18.4.4肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高める30)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回経口投与

健康成人男子にピオグリタゾンを経口投与した時、血中には未変化体及び代謝物-Ⅱ～Ⅴ（M-Ⅱ～Ⅴ）が検出され、そのうちM-Ⅱ～Ⅳは活性代謝物である。 健康成人男子8例に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、未変化体の薬物速度論的パラメータは次のとおりである9)。

（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康成人男子（6例）に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを9日間（2日目は休薬）反復経口投与した時、未変化体及び活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は6～7日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はないものと考えられる9)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈ピオグリタゾン錠15mg「JG」〉

ピオグリタゾン錠15mg「JG」とアクトス錠15を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ピオグリタゾンとして15mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された10)。

• 	判定パラメータ	参考パラメータ
  AUC0-36 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ピオグリタゾン錠15mg「JG」	5344.5±821.1	552.1±80.6	2.0±1.1	7.5±1.8
  アクトス錠15	5596.8±964.4	557.8±105.8	2.1±0.9	7.3±1.0

（Mean±S.D.，n＝14）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ピオグリタゾン錠30mg「JG」〉

ピオグリタゾン錠30mg「JG」とアクトス錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ピオグリタゾンとして30mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された11)。

• 	判定パラメータ	参考パラメータ
  AUC0-36 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  ピオグリタゾン錠30mg「JG」	9824.0±2422.9	1130.2±385.1	1.9±1.2	6.4±1.3
  アクトス錠30	10774.0±4463.5	1140.7±408.5	2.2±0.9	6.9±2.2

（Mean±S.D.，n＝14）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男子（8例）に空腹時又は食後にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、食後投与において未変化体のTmaxの延長がみられた以外に未変化体の薬物速度論的パラメータに大きな差はなく、摂食による影響はほとんどないと考えられる9)。

16.4 代謝

ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームP450 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が関与している。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームP450分子種発現ミクロゾームの代謝活性に対して、チトクロームP450 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えない（in vitro）12),13)。

16.5 排泄

健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-Ⅳ～Ⅵが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%である14)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1スルホニルウレア剤

スルホニルウレア剤（グリベンクラミド、グリクラジド）使用中の2型糖尿病患者（9例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを7日間経口投与した時、ピオグリタゾンの未変化体及び活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は食事療法のみの2型糖尿病患者での結果と近似しており、また、スルホニルウレア剤の血中濃度推移及び蛋白結合率に影響はみられていない15)。

2. 16.7.2α-グルコシダーゼ阻害剤

ボグリボース使用中の2型糖尿病患者（42例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度は食事療法のみ又はスルホニルウレア剤使用中の2型糖尿病患者での結果と近似している16)。

3. 16.7.3ビグアナイド系薬剤

メトホルミン反復投与中の健康成人男子（14例）に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを経口投与した時、ピオグリタゾンの活性化合物合計（未変化体＋M-Ⅱ～Ⅳ）の血中濃度はピオグリタゾン塩酸塩単独投与時の健康成人男子（8例）での結果と近似している17)。