ビンダケルカプセル20mg

18.1 作用機序

• タファミジスはTTRの天然構造である4量体の2つのサイロキシン結合部位のうち少なくとも1つに結合することで4量体を安定化させ、その解離及び変性を抑制し、新たなTTRアミロイド形成を抑制する24)。

1. 18.1.1 In vitro試験において、TTRとの結合に関する解離定数は2～3nmol/L（Kd1）及び154～278nmol/L（Kd2）であった。

2. 18.1.2 In vitro試験において、野生型、Val30Met及びVal122Ile変異型TTR（3.6μmol/L）の酸性条件下における線維形成を抑制し、それぞれに対するEC50値は、2.7、3.2及び4.1μmol/Lであった。

3. 18.1.3 In vitro試験において、野生型、Val30Met、Val122Ile変異型TTRを有するヒト血漿に本薬3.6又は7.2μmol/Lを添加することにより、尿素による4量体の解離を濃度依存的に抑制した。

4. 18.1.4Val30Met以外の変異を有する被験者から採取した血漿に本薬7.2μmol/Lを添加したところ、25種の変異型で尿素による解離が抑制された。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人及び外国人健康成人に、タファミジスメグルミン20及び40mg注）を空腹時に単回投与した後の薬物動態パラメータを表1に、血漿中濃度推移を図1に示す。 タファミジスは速やかに吸収され、最高血漿中濃度到達時間（tmax）は投与量によらず、投与後0.5～4時間であった。最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）の平均値は40mgまでの投与量でほぼ用量に比例して増加した4)。 注）本剤のトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー及びトランスサイレチン型心アミロイドーシスに対する承認用法用量はそれぞれ1回20mgを1日1回経口投与及び1回80mgを1日1回経口投与である。

平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（範囲）

図1　タファミジスメグルミンを単回投与後の血漿中濃度推移 （平均値±標準偏差、右図は投与後12時間までの拡大図）

2. 16.1.2反復投与

日本人トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの患者に、タファミジスメグルミン20mgを1日1回52週間反復経口投与すると、2週目までに定常状態に達した。主に日本人被験者で実施した母集団薬物動態解析の結果から、定常状態時のCmax及びAUC0-24の幾何平均値は、それぞれ2.61μg/mL及び53.3μg・h/mLであった。また、外国健康成人に、タファミジスメグルミン80mgを1日1回7日間反復投与後のCmax及びAUC0-24の幾何平均値はそれぞれ9.09μg/mL及び166μg・h/mLであった5),6),7)。

3. 16.1.3*タファミジスメグルミン（20mgを4カプセル）とタファミジス遊離酸注1）61mgの相対的バイオアベイラビリティ試験

健康成人にタファミジスメグルミン20mgを4カプセルとタファミジス遊離酸61mgの定常状態時のPKパラメータを比較したところ、両製剤は生物学的同等性の基準を満たした8)（外国人データ）。

［tmaxを除き幾何平均値（幾何%変動係数）、tmaxは中央値（範囲）、n=30］

図2　タファミジスメグルミン（20mgを4カプセル）とタファミジス遊離酸61mgを7日間反復投与後の血漿中濃度推移

注1）一般名はタファミジスであるが、本剤（タファミジスメグルミン）と区別するため、タファミジス遊離酸と記載した。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人にタファミジスメグルミン20mgを空腹時又は食後に単回投与したところ、食事によりCmaxは約23%低下したが、AUC0-lastには影響を及ぼさなかった9)（外国人データ）。

16.3 分布

In vitro試験の結果、タファミジスの血漿蛋白結合率は約99.5%であった10)。

16.4 代謝

In vitro試験において、タファミジスメグルミンはチトクロームP450代謝酵素であるCYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6を顕著に阻害しなかった。 In vitro試験において、タファミジスメグルミンのCYP1A2活性に対する誘導作用はわずかであったが、CYP3A4及びCYP2B6活性に対しては誘導作用が示唆された。健康成人にタファミジスメグルミンとCYP3A4の基質薬（ミダゾラム）を併用投与したとき、CYP3A4の誘導作用は認められなかった11),12)。 また、臨床用量で想定される血漿中濃度に基づくと、CYP2B6についてもin vivoでの誘導の可能性は低いと考えられた。

16.5 排泄

外国人健康成人に14C-タファミジスメグルミン20mgを単回経口投与した時、血中には主に未変化体が存在した。また、血漿、尿及び糞中には未変化体とタファミジスのグルクロン酸抱合体が存在した。14C-タファミジスメグルミンを投与後、最大23日目までの試料を用いた結果、タファミジスは主に糞を介して排泄され、平均総回収率は総投与量の58.5%であった。一方、尿の平均総回収率は22.4%であった13)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1高齢者

母集団薬物動態解析の結果によると、65歳未満の被験者と比較して、65歳以上の被験者のクリアランスは14.5%低かった14)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

健康被験者又は軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者にタファミジスメグルミン20mgを単回投与した後の薬物動態パラメータを表3に示す。 軽度（Child-Pughスコア5～6）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、Cmax及びAUC0-∞は健康被験者に比べてそれぞれ平均6%及び17%低値を示した。 中等度（Child-Pughスコア7～9）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、Cmaxは平均3%の変化で類似していたがAUC0-∞は健康被験者に比べて平均41%低値を示した15)（外国人データ）。

平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（範囲） a）健康被験者には、中等度で実施した健康被験者の2例の結果を含む

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ミダゾラム

健康成人にタファミジスメグルミン20mgを1日1回14日間反復経口投与時の前日及び最終日にミダゾラム7.5mgを投与し、ミダゾラムとその活性代謝物の濃度を測定したとき、タファミジスメグルミンの併用により、ミダゾラムのCmaxは約11%減少したが、AUC0-∞及びクリアランスは変化しなかった16)（外国人データ）。

2. 16.7.2ロスバスタチン

健康成人にタファミジス遊離酸61mgを7日間反復投与後にBCRPの基質であるロスバスタチン10mgを単回併用投与し、ロスバスタチンの血漿中濃度を測定したとき、タファミジス遊離酸の併用により、ロスバスタチンのAUC及びCmaxは約2倍に増加した17)（外国人データ）。

3. 16.7.3In vitro試験

タファミジスは乳癌耐性タンパク（BCRP）に対して阻害作用を示し、IC50値は1.16μmol/Lであった18)。