ビレーズトリエアロスフィア56吸入

18.1 作用機序

• ブデソニド

ブデソニドは、特有の動態学的特性を示す糖質コルチコイドである27)。吸入ブデソニドは、主に気道組織内で可逆的脂肪酸エステル化を受けるが、この特性はブデソニドの持続的な局所組織結合及び抗炎症作用に寄与すると考えられる28)。

• グリコピロニウム臭化物

グリコピロニウム臭化物は長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、アセチルコリンのM3受容体結合を阻害することにより気管支収縮抑制作用を示す29)。

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

ホルモテロールフマル酸塩水和物は長時間作用性のβ2刺激薬である30)。

18.2 抗炎症作用

• ブデソニド

In vitroにおいて各種炎症性メディエーター及びサイトカインの産生及び遊離を抑制し31)、動物モデルへの局所投与によって気道内好酸球数増加32),33)、血管透過性亢進34)、炎症性肺浮腫形成35)及び気道粘液繊毛輸送能低下36)に対して抑制作用を示した。

18.3 気道過敏反応抑制作用

• ブデソニド

各種動物喘息モデルにおいて、抗原投与後の即時型及び遅発型喘息反応37)、並びに、気道過敏反応32),33)を抑制した。

18.4 ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性

• グリコピロニウム臭化物

ヒトムスカリン受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を用いた競合結合データから、グリコピロニウム臭化物のM3受容体及びM1受容体に対する親和性はM2受容体に対する親和性よりもわずかに高いことが示唆された29),38),39),40)。

18.5 気道収縮抑制作用

• グリコピロニウム臭化物

ラットへの気管内投与によりメサコリン誘発気管支収縮を抑制した41)。

18.6 気管支拡張作用

• ホルモテロールフマル酸塩水和物

モルモット摘出気管のカルバコール誘発収縮に対して迅速かつ持続的な弛緩作用を示した30)。また、モルモット喘息モデルにおいて、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で気管支拡張作用を示し、その作用はサルブタモールより強力であった42)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人

健康成人（15例）に本剤2吸入を単回投与したとき、ブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿中濃度はいずれも速やかに最高濃度に到達した。終末相の半減期（幾何平均値）は、ブデソニドで4.55時間、グリコピロニウムで8.41時間、ホルモテロールで4.49時間であった。本剤2吸入を1日2回7日間反復投与したとき、ブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールはいずれも3日以内に定常状態に到達し、AUC0-12に基づく累積係数はそれぞれ1.48、3.02及び1.74であった8)。

単回及び反復吸入投与後の血漿中濃度（15例：平均値±標準偏差）

a）中央値及び範囲、b）1日2回7日間、c）算出せず

2. 16.1.2慢性閉塞性肺疾患患者

中等症から重症の慢性閉塞性肺疾患患者（外国人30例）に本剤2吸入を1日2回8日間反復投与したとき、AUC0-12に基づく累積係数はブデソニド、グリコピロニウム及びホルモテロールについてそれぞれ1.3、1.8及び1.4であった9)。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合

ブデソニドの血漿蛋白結合率は約90%であった（in vitro試験）10)。グリコピロニウム及びホルモテロールの血漿蛋白結合率はいずれも約50%であった（in vitro試験）11),12)。

2. 16.3.2放射性標識体の肺内分布

本剤と同じ吸入デバイスを用い、健康成人男性（外国人10例）に放射能（99mTc）で標識したエアロゾルを単回吸入投与したとき、投与放射能の約38%が肺内に沈着した13)。

16.4 代謝

ブデソニド：ブデソニドは肝臓での広範な初回通過効果により16α-ヒドロキシプレドニゾロン及び6β-ヒドロキシブデソニドへと代謝される14)。これら主代謝物の糖質コルチコイド活性は未変化体の1%以下である15)。ブデソニドの代謝には主にCYP3A4が関与する（in vitro試験）16)。

グリコピロニウム：グリコピロニウムの消失に占める代謝の寄与はわずかである。グリコピロニウムの主代謝物は、一水酸化体及び二水酸化体、並びに不飽和化を伴う一水酸化体であった（in vitro試験）17)。グリコピロニウムの代謝には主にCYP2D6が関与する（in vitro試験）18)。

ホルモテロール：ヒト血漿及び尿中の主代謝物は、ホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた19)。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する（in vitro試験）20)。

16.5 排泄

放射能標識したブデソニドを静脈内投与したとき、投与放射能の57%が尿中に、34%が糞中に排泄された14)。

放射能標識したグリコピロニウムを静脈内投与したとき、投与放射能の85%が尿中に排泄された21)。

放射能標識したホルモテロールを経口投与後直ちに静脈内持続注入（30分）したとき、投与放射能の62%が尿中に排泄され、24%が糞中に排泄された19)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害の影響

母集団薬物動態解析の結果、グリコピロニウムの曝露量について腎機能低下に伴う増加が示唆された。ブデソニド及びホルモテロールの曝露量に及ぼす腎機能障害の影響は認められなかった22)。

2. 16.6.2肝機能障害の影響

肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。グリコピロニウムは主に腎排泄によって体内から消失するため、肝機能障害による影響を受けにくいと考えられる。ブデソニド及びホルモテロールは主に肝代謝によって体内から消失するため、重度肝機能障害を有する患者では、曝露量の増加が予測される。

16.7 薬物相互作用

健康成人にブデソニド3mg（カプセル剤）とケトコナゾール200mgを併用経口投与したとき、ブデソニドの平均AUCは、ブデソニド単剤投与時に比べて6.8倍上昇した23)。また、ブデソニド1000µg（加圧式定量噴霧吸入器）を吸入時にイトラコナゾール200mgを経口投与したとき、ブデソニドのAUCはブデソニド単剤投与時に比べて4.2倍上昇した24)。