進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、オデビキシバットとして40μg/kgを1日1回朝食時に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、120μg/kgを1日1回に増量することができるが、1日最高用量として7200μgを超えないこと。
使用上の注意
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8.1肝機能検査値の上昇がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2下痢があらわれることがあり、脱水症状を引き起こす可能性がある。本剤投与中に腹痛や下痢が持続し、他の原因が認められない場合は、減量又は投与の中断若しくは中止を考慮すること。下痢による脱水に注意し、異常が認められた場合には速やかに適切な処置を行うこと。
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8.3脂溶性ビタミンの減少がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血中脂溶性ビタミン（ビタミンA、D、E、K）濃度及びプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）を測定し、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて脂溶性ビタミンの補充を考慮すること。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害患者（Child Pugh 分類C）
患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では生殖毒性が報告されている。妊娠ウサギに、ヒトの臨床曝露量の1.1倍以上の曝露量でオデビキシバットを投与された全用量群の胎児7例（オデビキシバットに曝露された群の全胎児の1.3%）に心血管系の奇形（心室憩室、小心室及び大動脈弓拡張）が認められた1) 。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で、母動物へ投与後授乳された乳児への曝露が認められている1) 。
9.7 小児等
体重5kg未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| ビタミンD欠乏 | 頻度不明 |
| ビタミンE欠乏 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 肝腫大 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
オデビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）の可逆的かつ強力な選択的阻害剤である。遠位回腸に局所的に作用して、胆汁酸（主に胆汁酸塩の形態）の再取り込みを減少させ、結腸を通過する胆汁酸のクリアランスを増加させ、血清中の胆汁酸濃度を低下させる。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
外国人健康成人にオデビキシバット0.1、0.3、1、3及び10mgを単回経口投与したとき、3mgを投与した6例中2例、10mgを投与した6例中5例で定量可能な血漿中薬物濃度［定量下限＝0.05ng/mL］が認められた。10mgを投与したときのCmax及びAUC0-tの幾何平均値［幾何変動係数（CV%）］はそれぞれ0.16ng/mL（85.6%）及び0.58ng・h/mL（39.0%）であり、Tmaxの中央値は4.04時間であった2) 。 日本人健康成人にオデビキシバット3mgを単回経口投与したとき、投与後1.5～8時間で血漿中薬物濃度は6例中5例に検出された。Cmax及びAUC0-lastの平均値（標準偏差）はそれぞれ0.06385（0.03223）ng/mL及び0.29（0.10）h・ng/mLであり、Tmaxの中央値は6.000時間であった3) 。
- 16.1.2反復投与
外国人健康成人にオデビキシバット1若しくは3mgを1日1回、又は1.5mgを1日2回7日間反復経口投与したとき、3mgを1日1回及び1.5mgを1日2回の投与において定量可能な血漿中濃度が認められた。血漿中濃度が0.1ng/mLを超えた被験者は認められなかった2) 。日本人健康成人にオデビキシバット3mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与後1～8時間で血漿中薬物濃度は6例中6例に検出された。Cmax及びAUC0-lastの平均値（標準偏差）はそれぞれ0.07080（0.01465）ng/mL、0.23（0.19）h・ng/mLであり、Tmaxの中央値は3.500時間であった3) 。
16.2 吸収
- 16.2.1投与方法の影響
高脂肪食（800～1,000キロカロリーで食事の総カロリー量の約50%が脂肪）とカプセル剤の同時投与は、カプセル剤の空腹時の投与と比較してCmaxが約72%、AUC0-24が約62%低下した。オデビキシバットの顆粒剤をアップルソースに振りかけた場合、カプセル剤の空腹時投与と比較して、Cmaxが約39%、AUC0-24が約36%低下した4) （外国人データ）。
- 16.2.2バイオアベイラビリティ
オデビキシバットは経口投与後ほとんど吸収されない。ヒトにおける絶対的バイオアベイラビリティのデータはない。最高血漿濃度（Cmax）は1～5時間以内に達する。小児患者（年齢0.8～16.0歳、体重5.6～55.2kg）のトラフ値は、40μg/kg/日及び120μg/kg/日の患者の83%及び80%の検体で検出限界以下であった。 母集団薬物動態解析から推定された小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者における40μg/kg/日及び120μg/kg/日の投与量のCmaxの値はそれぞれ0.211ng/mL及び0.623ng/mLであり、AUC値はそれぞれ2.26ng・h/mL及び5.99ng・h/mLであった5) （外国人データ）。
16.3 分布
オデビキシバットは、ヒト血漿蛋白に99%以上結合する。母集団薬物動態解析から、海外第III相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に40μg/kg/日及び120μg/kg/日を投与したときの見かけの分布容積（V/F）は、それぞれ614L及び799Lと推定された5) 。患者の体重を70kgとした場合のV/Fは2510Lと予測される5) （外国人データ）。
16.4 代謝
ヒト肝細胞における代謝割合は、8.2～22.6%であった6) 。
16.5 排泄
健康成人に放射性標識したオデビキシバット3000μgを単回経口投与した場合、糞便中に投与量の82.9%、尿中に0.002%未満が排泄された。糞中の97%以上が未変化体として排泄された7) （外国人データ）。 母集団薬物動態解析から、海外第III相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に40μg/kg/日及び120μg/kg/日を投与したときの見かけの総クリアランス（CL/F）は、それぞれ398L/hr及び438L/hrと推定された。患者の体重を70kgとした場合のCL/Fは2180L/hrと予測され、半減期の平均値は約2.5時間である5) （外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル
健康女性被験者（25例）にオデビキシバット3mgと経口避妊薬（エチニルエストラジオール（EE）0.03mg／レボノルゲストレル（LVN）0.15mg）を単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するEEのAUC0-infは83%、LVNのAUC0-infは88%であった8) （外国人データ）。
- 16.7.2ミダゾラム
健康被験者（20例）を対象にオデビキシバット7.2mgにミダゾラム2mgを単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するミダゾラムのAUC0-infは72%、1-OHミダゾラムのAUC0-infは86%であった9) （外国人データ）。
- 16.7.3イトラコナゾール
健康被験者（21例）にイトラコナゾール200mgとオデビキシバット7.2mgを単回併用投与したとき、イトラコナゾール併用時の非併用時に対するオデビキシバットのAUC0-infは151%であった9) （外国人データ）。