ビヨントラ錠400mg

18.1 作用機序

アコラミジスはTTRの4量体における2つのサイロキシン結合部位に選択的に結合することにより、疾患抑制性のT119M変異型TTRと同様の立体構造にシフトすることで4量体を安定化させ、その単量体への解離を抑制し、新たなTTRアミロイド形成の律速段階を抑制する。

• 1. 18.1.1精製TTRへの結合

1. (1)蛍光偏光法、等温滴定熱量測定法、表面プラズモン共鳴法、マイクロスケール熱泳動法、サブユニット交換法によるin vitro試験において、本剤はTTRに対して結合親和性を示した10)。

2. (2)表面プラズモン共鳴法によるin vitro試験において、本剤はTTRに速やかに結合と緩やかな遊離を示した10)。

3. (3)線維形成法によるin vitro試験において、本剤は野生型TTR及びV122I変異型TTRを安定化した10)。

4. 18.1.2血清TTRへの結合

5. (1)12種の固有のTTR変異を含む54例の被験者血清を用いた蛍光プローブ排除法による評価で、本剤は検討されたすべての変異型TTR及び対照に用いた野生型TTRに対し、90%超のTTR結合率を示した10)。

6. (2)18種の固有のTTR変異を含む64例の被験者血漿TTRを用いたウエスタンブロット法による評価で、本剤は検討されたほとんどの変異型TTR及び対照に用いた野生型TTRに対し、90%超のTTR安定化率を示した10)。

7. 18.1.3TTR結合時の立体構造

結晶構造による解析で、本剤は野生型TTR及びV122I変異型TTRに結合すると、Ser117側鎖への相互作用により、疾患抑制性のT119M変異型TTRと同様の立体構造にシフトすることが示された10)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人9例に本剤400mg注1)及び800mgを絶食下で単回経口投与したときのアコラミジスの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。

9例の算術平均値 (標準偏差)

a) 9例の中央値 [範囲]

注1)本剤の承認された用法及び用量は、1回800mgを1日2回経口投与である。

2. 16.1.2反復投与

健康成人6例に本剤800mgを絶食下で1日2回12日間経口投与したときのアコラミジスの血漿中濃度は、投与10日目までに定常状態に達し、Cmaxに基づく累積係数は1.3～1.6であった3)（外国人データ）。

日本人の野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤800mgを1日2回経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値は以下のとおりであった2)。

24例の算術平均値（標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人17例に本剤800mgを空腹時又は高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、食事によりアコラミジスのCmaxは約22%低下したが、AUC0-infは食事の影響を受けなかった4)（外国人データ）。

16.3 分布

アコラミジスのヒト血漿タンパク結合率は96.3%～96.5%であった3)（in vitroデータ）。

16.4 代謝

アコラミジスはUGT1A1、UGT1A4、UGT1A9及びUGT2B7でグルクロン酸抱合体に代謝された3),5)（in vitroデータ）。

健康成人6例に本剤の14C標識体800mgを単回経口投与したとき、アコラミジスは主にグルクロン酸抱合による代謝で消失した。ヒト血漿中総放射能の約63.1%が未変化体、約7.6%がグルクロン酸抱合体であった3)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人6例に本剤の14C標識体800mgを単回経口投与したとき、投与後216時間までの糞中及び尿中に投与量のそれぞれ約34%及び約68%が排泄された。未変化体の尿中排泄率は投与量の10%以下であった6)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害

健康成人及びATTR-CM患者330例（日本人33例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、腎機能（クレアチニンクリアランス：25.9～190 mL/min、eGFR：25.4～157 mL/min/1.73m2）はアコラミジスの見かけのクリアランスに影響を及ぼさなかった3)。

2. 16.6.2高齢者

健康成人及びATTR-CM患者330例（日本人33例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、年齢（18～89歳）はアコラミジスの見かけのクリアランス及び分布容積に影響を及ぼさなかった3)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro 試験

アコラミジスはCYP2C8及びCYP2C9に対する阻害作用を示し、KI値はそれぞれ39µmol/L及び210µmol/L、kinact値はそれぞれ0.033min-1及び0.049min-1であった5)。アコラミジスはOATP1B1に対する阻害作用を示し、IC50値は55.5µmol/Lであった2)。

2. 16.7.2その他の薬剤

3. (1)アデホビル

健康成人14例に本剤800mgを1日2回8日間反復経口投与し、本剤の投与7日目にアデホビル（OAT1基質）10mgを単回投与したとき、アデホビル単独投与時と比較して、アデホビルのCmaxは8%減少、AUC0-infは19%増加した3)（外国人データ）。

2. (2)オセルタミビル

健康成人18例に本剤800mgを1日2回9日間反復経口投与し、本剤の投与7日目にオセルタミビル（OAT3基質）75mgを単回投与したとき、オセルタミビル単独投与時と比較して、オセルタミビルカルボン酸のCmaxは7%減少、AUC0-infは4%増加した3)（外国人データ）。