ビプレッソ徐放錠150mg

18.1 作用機序

本薬の薬理学的特徴はセロトニン5-HT2A受容体、ドパミンD2受容体、その他のセロトニン、ドパミン、ヒスタミン及びアドレナリン受容体サブタイプに親和性があり、ドパミンD2受容体に比してセロトニン5-HT2A受容体に対する親和性が高いことである18)。代謝物ノルクエチアピンは5-HT1A受容体部分活性化作用及びノルエピネフリン取り込み阻害作用を持つ19)（in vitro）。

18.2 受容体親和性

ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンD1及びD2受容体、セロトニン5-HT1及び5-HT2受容体、ヒスタミンH1受容体、アドレナリンα1及びα2受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンD2受容体に比して、セロトニン5-HT2受容体に対する親和性は高かった18)（in vitro）。

18.3 ドパミン及びセロトニン受容体拮抗作用

ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動（リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害）並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動（ラット首振り運動）を、用量依存的に抑制した18),20)。

18.4 錐体外路系に対する作用

サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった18)。

18.5 血漿中プロラクチンに対する作用

ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった18)。

18.6 代謝物ノルクエチアピンの5-HT1A受容体及びノルエピネフリントランスポーターに対する作用

ヒト5-HT1A受容体及びノルエピネフリントランスポーター発現細胞を用いた試験で、ノルクエチアピンは、5-HT1A受容体部分活性化作用及びノルエピネフリン取り込み阻害作用を示した19)（in vitro）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

非高齢健康成人男性に本剤50mgを空腹時単回経口投与したときのクエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった4)。

（平均値±標準偏差）

a）t1/2はn=22

b）中央値（範囲）

2. 16.1.2反復投与

非高齢大うつ病性障害患者注）に本剤を初回投与量として1日1回50mgから開始し、3日目に1日1回150mgに増量した。5日目に1日1回300mgまで増量し7日間空腹時反復経口投与したときの、定常状態の血漿中クエチアピン及び代謝物ノルクエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。

（平均値±標準偏差）

a）中央値（範囲）

b）n=7、投与後24時間までの採血点から算出

3. 16.1.3生物学的同等性試験

大うつ病性障害患者注）16例を対象に、2群2期クロスオーバー法により、本剤50mg錠3錠と150mg錠1錠を切り替えて反復経口投与したときのクエチアピンの平均血漿中濃度プロファイルは類似していた。本剤50mg錠3錠投与に対する150mg錠1錠投与時の定常状態のCmax及びAUC24hの幾何平均比（90％信頼区間）は以下のとおりであった6)。

また、双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者に、2群2期クロスオーバー法で本剤50mg錠と150mg錠を切り替えて投与した試験における有効性と安全性に大きな違いはなかった。

16.2 吸収

健康成人男性（24例）に本剤50mgを経口投与したときのCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は、空腹時投与と比較して高脂肪食では2.14（1.88～2.43）及び1.18（1.04～1.34）、低脂肪食では1.82（1.60～2.07）及び1.06（0.94～1.20）であった4)。

16.3 分布

ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は83.0％であった7)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1クエチアピンは複数の経路で広範囲に代謝され、クエチアピンの代謝に関与する主なP450酵素はCYP3A4であった。代謝物ノルクエチアピンは主にCYP3A4により生成された8),9)（in vitro）。

2. 16.4.2 In vitro試験において、クエチアピン及びノルクエチアピンを含む代謝物はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4活性に対して弱い阻害作用を示したが、臨床用量のヒトでの血漿中濃度の約15倍以上の濃度でみられる作用であり、薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた8),9)。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男子に本剤と同一有効成分を含有するセロクエル錠20mgを単回経口投与したところ、尿中への未変化体の排泄率は投与量の1％未満であった10)。

2. 16.5.2外国人統合失調症患者に14C標識クエチアピンを経口投与したところ、尿及び糞中への放射能排泄率はそれぞれ投与量の72.8％及び20.2％であった。また、尿糞中放射能に占める未変化体の割合は1％未満であった11)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）に本剤と同一有効成分を含有するセロクエル錠25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く（約1.5倍）、t1/2は健康成人よりも長かった（約1.8倍）12)（外国人データ）。

（平均値±標準誤差）

a）中央値（範囲）

2. 16.6.2高齢者

高齢大うつ病性障害患者注）に本剤を初回投与量として1日1回50mgから開始し、3日目に1日1回150mgに増量した後、5日目に1日1回300mgまで増量し7日間空腹時反復経口投与したときの、定常状態の血漿中クエチアピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった13)。

（平均値±標準偏差）

a）中央値（範囲）

b）n=6、投与後24時間までの採血点から算出

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1フェニトイン（CYP3A誘導剤）

外国人にフェニトインを併用投与したとき、クエチアピンの経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66％及び80％低下した14)。

2. 16.7.2ケトコナゾール（CYP3Aの強い阻害剤）

外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった14)。

注）本剤の効能又は効果は「双極性障害におけるうつ症状の改善」であり、大うつ病性障害への適応を取得していない。