ビダーザ注射用100mg

18.1 作用機序

本剤はDNA及びRNAに取り込まれることで、主にタンパク質合成を阻害し、殺細胞作用を示す17)。なお、MDSでは、がん抑制遺伝子プロモーター領域のDNAの高メチル化、及び当該がん抑制遺伝子の発現抑制が報告されており18)、DNAに取り込まれたアザシチジンは、DNAのメチル化を阻害することにより、細胞増殖抑制作用を示す可能性も報告されている19)。

18.2 細胞増殖抑制作用

1. 18.2.1アザシチジンは、in vitro試験においてMDSから急性骨髄性白血病に移行した患者由来のSKM-1細胞株に対して増殖抑制作用を示した20)。

2. 18.2.2アザシチジンは、SKM-1細胞株を皮下移植したNOD/SCIDマウスに対し、腫瘍増殖抑制作用を示した20)。

16.1 血中濃度

日本人MDS患者（n=9）に本剤75mg/m2を1日1回7日間（28日毎）皮下投与又は10分かけて点滴静注し、1サイクルと2サイクルの投与経路をクロスオーバーして、各サイクル1日目の血漿中濃度を測定した。皮下投与後を点滴静注後と比較するとCmaxは約1/3に、t1/2,βは約2倍となった。AUCの比較により算出した皮下投与時のバイオアベイラビリティ（BA）は91.1%であった1)。薬物動態パラメータは下表の通り。

平均値±標準偏差（n=9）

注4)幾何平均　括弧内は90%信頼区間（n=8）

点滴静注後の平均分布容積は76±26Lで、全身クリアランスは147±47L/hであった。皮下投与後の見かけ上の平均クリアランスは167±49L/hであった2)（外国人データ）。

MDS患者に本剤を75mg/m2皮下投与又は点滴静注した後の血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差、n=9）

16.3 分布

14C-アザシチジン（0.1、1又は10μg/mL）のヒト血清タンパク結合率は7.42～8.79%であり濃度依存性は認められなかった。また、血球移行率は30.4～33.2%であった3),4)。

16.4 代謝

本剤は、自然加水分解によって代謝されると考えられており、ヒト肝S9画分においては、加水分解物であるN-ホルミルグアニルリボシルウレア及びグアニルリボシルウレア、並びにその脱アミノ体であるホルミルリボフラノシルビウレット及びリボフラノシルビウレットの生成が確認された。また、本剤は、シチジンデアミナーゼによる脱アミノ化によってアザウリジンに代謝されると考えられている。 初代培養ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、アザシチジンは100μmol/L（臨床における皮下投与及び点滴静注後のCmaxのそれぞれ22倍及び6倍）で、CYP1A2及びCYP2E1をそれぞれ19.4%及び27.1%阻害したが、アザシチジンが臨床においてP450に基づく薬物相互作用を示す可能性は低いと考えられた5),6)。

16.5 排泄

本剤及びその代謝物は主に尿中に排泄されると考えられている。癌患者に14C-アザシチジンを皮下投与及び静脈内投与した場合、投与後48時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ50%及び85%であり、糞中排泄率は1%未満であったと報告されている7),8)（外国人データ）。 雄性ラットに14C-アザシチジンを皮下又は静脈内投与した場合、投与後168時間までの放射能の尿中排泄率はそれぞれ89.5%及び96.4%であり、糞中排泄率は6.1%及び3.3%であった9)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）に本剤75mg/m2を1日1回5日間注5)皮下投与したときの1日目と5日目のCmax及びAUCは、腎機能正常患者（クレアチニンクリアランスが80mL/分以上）と比べて1日目はそれぞれ1.4倍及び1.7倍、5日目は1.1倍及び1.4倍であった10)（外国人データ）。

注5)承認用量は、75mg/m2を1日1回7日間投与である。