ビクタルビ配合錠

18.1 作用機序

ビクテグラビル46),47),48),49)：ビクテグラビルはインテグラーゼ阻害剤であり、インテグラーゼの活性部位と結合し、HIVの複製サイクルに必要なレトロウイルスDNAの組込み過程におけるDNA鎖のトランスファーを阻害する。 エムトリシタビン50),51),52)：エムトリシタビンは、核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる。エムトリシタビン5’-三リン酸は、HIV逆転写酵素によるウイルスDNAへの取込みを介してHIV複製を阻害し、DNA鎖の伸長を停止させる。 テノホビル アラフェナミド20),21),22),53),54),55),56)：テノホビル アラフェナミドは、NRTIであり、テノホビルのプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドは、PBMC及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後、細胞内でリン酸化を受け、テノホビル二リン酸となり、HIV逆転写酵素によるウイルスDNAへの取込みを介してHIV複製を阻害し、DNA鎖の伸長を停止させる。

18.2 抗ウイルス活性

ビクテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドを細胞培養系で評価した結果、相乗的な抗ウイルス活性が認められた。 ビクテグラビル46),47),57),58)：ヒトTリンパ芽球様細胞株、PBMC、単球／マクロファージ初代培養細胞及びCD4陽性Tリンパ球を用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するビクテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。ビクテグラビルの50%効果濃度（EC50値）は0.05nmol/L未満～6.6nmol/Lの範囲であった。野生型HIV-1に対するビクテグラビルのタンパク質補正EC95値は361nmol/L（0.162μg/mL）であった。HIV-1グループM、N及びO（サブタイプA～Gを含む）に対するビクテグラビルのEC50値は0.05nmol/L未満～1.71nmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC50値は1.1nmol/Lであった。 エムトリシタビン59),60),61)：ヒトTリンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株及びPBMCを用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC50値は0.0013～0.64μmol/Lの範囲であった。HIV-1サブタイプA～Gに対するエムトリシタビンのEC50値は0.007～0.075μmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC50値は0.007～1.5μmol/Lの範囲であった。 テノホビル アラフェナミド62)：ヒトTリンパ芽球様細胞株、PBMC、単球／マクロファージ初代培養細胞及びCD4陽性Tリンパ球を用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビル アラフェナミドのEC50値は2.0～14.7nmol/Lの範囲であった。HIV-1グループM、N及びO（サブタイプA～Gを含む）に対するテノホビル アラフェナミドのEC50値は0.10～12.0nmol/Lの範囲であった。HIV-2に対するEC50値は0.91～2.63nmol/Lの範囲であった。

18.3 薬剤耐性

1. 18.3.1In vitro試験

ビクテグラビル63),64)：ビクテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1株では、M50I、R263K及びS153F変異が認められた。 エムトリシタビン65)：エムトリシタビンに対する感受性の低下は、HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた。 テノホビル アラフェナミド66)：テノホビル アラフェナミドに対する感受性が低下したHIV-1分離株では、K65R変異が発現しており、K70E変異も一過性に認められた。

2. 18.3.2臨床試験

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者：1489試験及び1490試験の併合解析では、ウイルス学的失敗と判定された時点、投与48週後又は早期に試験中止となった時点のHIV-1 RNA量が200copies/mL以上であった8例の遺伝子型及び表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった。 抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者：1878試験では、ウイルス学的失敗と判定された時点、投与48週後又は早期に試験中止となった時点のHIV-1 RNA量が200copies/mL以上であった1例の遺伝子型及び表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった（外国人のデータ）。

18.4 交差耐性

ビクテグラビル67),68)：G140A/C/S及びQ148H/R/Kの両変異を有するHIV-1株（14株）は、ビクテグラビルに対する感受性が2.5倍を超えて低下した。これら14株のうち9株では、さらにL74M、T97A又はE138A/Kの変異が認められた。また、G118R及びT97A+G118Rの部位特異的変異を導入したHIV-1株では、ビクテグラビルに対する感受性がそれぞれ3.4倍及び2.8倍に低下した。INSTI耐性関連変異（E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R、N155H等）を有するHIV-1株では、ビクテグラビルに対する感受性が2倍未満に低下した。 エムトリシタビン69),70)：M184V/I変異を有するエムトリシタビン耐性株はラミブジンに対する交差耐性を示した。また、アバカビル、ジダノシン及びテノホビルの投与により出現したK65R変異を有するHIV-1株は、エムトリシタビンに対する感受性の低下を示した。 テノホビル アラフェナミド71),72)：K65R及びK70E変異を持つHIV-1株は、アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示したが、ジドブジンに対する感受性を維持した。T69S二重挿入変異又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち、NRTIに多剤耐性を示すHIV-1は、テノホビル アラフェナミドに対する感受性の低下を示した。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人における薬物動態

健康成人に本剤を空腹時に単回経口投与した時の、ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表16-1に示す8)。

Cmax及びAUCinf：平均値（CV%） t1/2：中央値（最小値、最大値） 被験者数：25例（テノホビル アラフェナミドのt1/2及びAUCinfは24例）

2. 16.1.2成人HIV感染症患者における薬物動態

成人HIV感染症患者に本剤を反復経口投与した時の、ビクテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータを表16-2に示す（外国人のデータ）9),10),11)。

Cmax、AUCtau及びCtrough：平均値（CV%） t1/2：中央値（最小値、最大値） NA：該当なし a）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた77例のデータを用いた薬物動態解析（ビクテグラビル及びエムトリシタビンのCtroughを除く） b）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた75例のデータを用いた薬物動態解析 c）GS-US-380-1489、1490、1844及び1878試験で得られた74例のデータを用いた薬物動態解析

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

ビクテグラビルを高脂肪食摂取時に投与した場合、空腹時と比べて、AUCinf及びCmaxはそれぞれ約24%及び約13%上昇した。同様に、中脂肪食摂取時のビクテグラビルのAUCinf及びCmaxは、空腹時と比べて上昇した。 食事はエムトリシタビンのAUCinfに影響を及ぼさなかったが、高脂肪食摂取時に投与した場合、Cmaxは空腹時に比べて14%減少した。 テノホビル アラフェナミドを高脂肪食摂取時に投与した場合のAUCinfは、空腹時と比べて約67%上昇した。中脂肪食摂取時のAUCinfは空腹時と比べて約48%上昇したが、Cmaxは影響を受けなかった（外国人のデータ）12)。

16.3 分布

ビクテグラビル13),14)：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は99%を超えていた（遊離型の割合は約0.25%）。In vitroヒト血液／血漿中濃度比は0.64であった。 エムトリシタビン15)：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は4%未満であり、0.02～200μg/mLの範囲で濃度の影響を受けなかった。 テノホビル アラフェナミド16)：臨床試験で採取した検体におけるex vivoでのヒト血漿蛋白に対する結合率は約80%であった。 テノホビル17)：In vitro試験において、ヒト血漿蛋白に対する結合率は0.7%未満であり、0.01～25μg/mLの範囲で濃度の影響を受けなかった（外国人のデータ）。

16.4 代謝

ビクテグラビル4),5)：ヒトでは、代謝が主な消失経路であり、経口投与されたビクテグラビルの90%超が代謝により消失した。In vitro代謝酵素同定試験において、ビクテグラビルは主にCYP3A及びUGT1A1により代謝されることが示された。 エムトリシタビン6)：ヒトでは、エムトリシタビンの代謝は、3’-スルホキシドジアステレオマーを生成（投与量の約9%）するチオール部分の酸化と、2’-O-グルクロニドを生成（投与量の約4%）するグルクロン酸抱合から成ることが示された。 テノホビル アラフェナミド16),18),19),20)：ヒトでは、代謝が主な消失経路であり、経口投与されたテノホビル アラフェナミドの80%超が代謝により消失した。In vitro試験において、PBMC（リンパ球及びその他のHIVの標的細胞を含む）及びマクロファージのカテプシンA及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ1によりテノホビルに代謝された。In vivo試験において、細胞内でテノホビル（主要代謝物）に加水分解された後、活性代謝物であるテノホビル二リン酸へとリン酸化された。CYP分子種発現系酵素を用いたin vitro試験において、テノホビル アラフェナミドはCYP3Aでわずかに代謝された（外国人のデータ）。

16.5 排泄

ビクテグラビル21)：主に肝代謝により消失し、腎臓からの未変化体のわずかな排泄（投与量の約1%）は主要な経路ではない。14C標識ビクテグラビルを単回経口投与したとき、投与量の約60%が未変化体、デスフルオロ-ヒドロキシ-ビクテグラビル-システイン抱合体及びその他の微量の酸化代謝物として糞中から回収された。尿中回収率は35%であり、主な代謝物はビクテグラビルのグルクロン酸抱合体及びその他の微量の酸化代謝物、並びにそれらの第2相反応の抱合体であった。 エムトリシタビン6)：腎クリアランスが推定クレアチニンクリアランスを上回ったことから、糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方による排泄が示唆された。14C標識エムトリシタビンを投与したときの尿中（約86%）及び糞中（約14%）からの総回収率は100%であった。投与量の13%が3種の推定代謝物として尿中に回収された。 テノホビル アラフェナミド22)：テノホビルに代謝された後、排泄される。腎臓からの未変化体のわずかな排泄（投与量の約1%）は主要な経路ではない。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。健康被験者に14C標識テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を単回投与したとき、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主要代謝物はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビル アラフェナミドとして尿中に排泄された（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者における薬物動態

ビクテグラビル23)：中等度の肝機能障害を有する被験者にビクテグラビル75mgを単回投与した際のAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比べてそれぞれ41.3%及び36.5%低下した。しかし、中等度肝機能障害被験者のビクテグラビルの血漿蛋白非結合型分率は、肝機能正常被験者と比べて高いため、遊離型ビクテグラビルのAUCinf及びCmaxは両群で同程度であった（最小二乗幾何平均値の比は77～83%）。重度の肝機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。 エムトリシタビン：肝機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。 テノホビル アラフェナミド24),25)：肝機能正常被験者と比べて、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ7.5%及び11.0%低下し、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ12.7%及び18.7%上昇した。肝機能正常被験者と比べて、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビルのAUCinf及びCmaxは、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ10.8%及び3.0%低下し、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ2.8%及び12.4%低下した。肝機能正常被験者と比べて、重度の肝機能障害を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドの結合型及び非結合型の総AUCinf及びCmaxはそれぞれ46.0%及び54.9%低下し、テノホビルのAUCinf及びCmaxはそれぞれ36.9%及び10.1%低下した。蛋白結合率（重度の肝機能障害を有する被験者で37.8%、肝機能正常被験者で20.4%）で補正したとき、重度の肝機能障害を有する被験者における遊離型（非結合型）テノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比べてそれぞれ5.6%及び17.8%低下した（外国人のデータ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者における薬物動態

ビクテグラビル26),73)：重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にビクテグラビル75mgを単回投与した際の血漿中ビクテグラビルの結合型及び非結合型の総AUCinf及びCmaxは、腎機能正常被験者と比べてそれぞれ27%及び20%低下した。重度の腎機能障害を有する被験者のビクテグラビルの血漿蛋白非結合型分率は、腎機能正常被験者と比べて高いため、遊離型ビクテグラビルのAUCinf及びCmaxは両群間で同程度であった。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス：15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者に本剤を1日1回反復投与した際の血漿中ビクテグラビルの結合型及び非結合型の総Ctroughは、腎機能正常HIV-1感染症患者と比べて65%低かった74)。 エムトリシタビン27),73)：重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にエムトリシタビン200mgを単回投与した際のAUC及びCmaxは、クレアチニンクリアランスが80mL/分超の被験者と比べて、それぞれ約200%及び約30%上昇した。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者にエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤（150・150・200・10mg）を1日1回反復投与した際のAUCtau及びCmaxは、腎機能正常HIV-1感染症患者と比べてそれぞれ438%及び137%上昇した75)。 テノホビル アラフェナミド28),29),73)：腎機能正常被験者と比べて、重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）を有する被験者にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、それぞれ1.9倍及び1.8倍上昇し、テノホビルのAUCinf及びCmaxは、それぞれ5.7倍及び2.8倍上昇した。腎機能正常HIV-1感染症患者と比べて、維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニンクリアランス：15mL/分未満）を有するHIV-1感染症患者にエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤（150・150・200・10mg）を1日1回反復投与した際のテノホビルのAUCtau及びCmaxは、それぞれ27.0倍及び2.4倍75)、テノホビル アラフェナミドのAUClast及びCmaxは、それぞれ1.0倍及び1.1倍であった75)（外国人のデータ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1非臨床における薬物相互作用試験

ビクテグラビル3),4),5)：ビクテグラビルはP-gp及びBCRPの基質であり、OCT2及びMATE1に対する阻害作用を示した。 エムトリシタビン30)：In vitroではOAT3の基質である。 テノホビル アラフェナミド7)：テノホビル アラフェナミドは、P-gp及びBCRPの基質である。

2. 16.7.2臨床における薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果を、表16-3から表16-7に示す（外国人のデータ）。

NA=該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。 d. 高用量制酸剤は、1mL中に水酸化アルミニウム80mg、水酸化マグネシウム80mg及びシメチコン8mgを含有する。 e. 比較対照の投与は空腹時に行った。

a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。

NA = 該当なし a. いずれの相互作用試験も健康被験者を対象として実施した。 b. 循環血液中のソホスブビルの主要ヌクレオシド代謝物 c. ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 d. エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 e. エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いて試験を実施した。 f. HCV感染症患者で予測されるvoxilaprevirの曝露量を達成するため、voxilaprevir 100mgを追加増量して試験を実施した。