血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有しない先天性血友病患者における出血傾向の抑制
【警告】
-
1.1本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が複数例に認められている。本剤投与中は観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること。
-
1.2本剤は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと、緊急時に十分対応できる医療機関で投与開始すること。
-
1.3本剤の投与開始に先立ち、患者又は介護者に危険性を十分説明し、同意を得た上で本剤を投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、12歳以上かつ体重35kg以上の患者には、マルスタシマブ（遺伝子組換え）として初回に300mgを皮下投与し、以降は1週間隔で1回150mgを皮下投与する。なお、体重50kg以上で効果不十分な場合には、1週間隔で1回300mgに増量して皮下投与できる。
使用上の注意
-
8.1本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が認められている。血栓塞栓性事象があらわれる可能性があるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明するとともに、以下の注意事項の重要性についても理解を得た上で投与を開始すること。
-
8.2血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤による補充療法から本剤に切り替える場合は、切り替え前の製剤の半減期を考慮し、本剤投与開始前の適切な時期に中止すること。
-
8.3血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合の指針となる臨床試験データは得られていない。血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合は、その製剤の半減期に基づき適切な休薬期間（少なくとも半減期の5倍の期間）の設定を考慮するなどし、本剤の投与を開始すること。休薬期間中は、必要に応じて血液凝固因子製剤による補充療法を行うこと。
-
8.4本剤による治療期間中に出血が発現した場合は、以下の点に注意すること。
-
8.4.1必要に応じて血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の投与を行うこと。その場合は本剤との併用投与が可能であるが、各血液凝固因子製剤の電子添文や最新のガイドラインに従って投与し、投与量は、承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて判断すること。
-
8.4.2血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の自己注射が必要になった場合に備え、血液凝固因子製剤の投与間隔及び投与量について患者又は介護者に説明すること。
-
8.4.3止血を目的とした本剤の追加投与及び用量変更は行わないこと。
-
8.4.4血液凝固系検査等により患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと。
-
8.5大手術時における本剤の有効性及び安全性は確立されていないため、大手術を行う場合は、本剤の投与を中止し、血液凝固因子製剤を用いた標準治療を行い、周術期における静脈血栓症発現のリスクを管理すること。本剤の投与を再開する場合は、術後の血栓塞栓症リスク因子の有無や、その他の止血製剤及び併用薬の使用等、患者の全身状態を考慮すること。なお、抜歯等の小手術では本剤の用量変更又は投与中止の必要はない。
-
8.6本剤による治療中の患者において、過敏症反応の可能性がある発疹及びそう痒症の皮膚症状が報告されている。重度の過敏症反応が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに適切な処置を行うこと。
-
8.7自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又は介護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又は介護者に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、自己注射の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、医師の管理の下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者
投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること。
- 9.1.2組織因子が過剰に発現している状態にある患者
組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。雌動物を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトIgGはヒト乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒感 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| フィブリンDダイマー増加 | 頻度不明 |
| プロトロンビンフラグメント1・2増加 | 頻度不明 |
| 出血 | 頻度不明 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 末梢腫脹 | 頻度不明 |
| 注射部位反応（紅斑 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 疼痛等）（11.2%） | 頻度不明 |
| 痔核 | 頻度不明 |
| 発疹a） | 頻度不明 |
| 硬結 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
マルスタシマブは外因系凝固経路を阻害する組織因子経路インヒビター（TFPI）のKunitzドメイン2（K2）を標的とするヒトモノクローナルIgG1抗体である。TFPIはK2を介して活性型血液凝固第Ⅹ因子の活性部位に結合し、これを阻害する9)。マルスタシマブは、TFPIによる活性型血液凝固第Ⅹ因子の阻害を抑制することにより外因系凝固経路を増強する。
18.2 In vitro抗原結合及び血液凝固第Ⅹ因子活性化作用
マルスタシマブは、プラズモン共鳴法によるin vitroタンパク質結合測定系においてヒトTFPI K2及びTFPI K1K2に結合したが、ヒトTFPI K1への結合はみられなかった10)。また、酵素発色法によるin vitro酵素反応測定系において、マルスタシマブは、TFPIによる活性型血液凝固第Ⅹ因子の阻害活性を抑制した11)。
18.3 In vitro止血作用
マルスタシマブは、インヒビター保有患者を含む血友病A患者及び血友病B患者から採取した血漿のいずれにおいても、in vitro添加により希釈プロトロンビン時間の短縮及びトロンビン生成の増加を示し、止血作用を示した12)。
18.4 In vivo止血作用
雄の血友病A（血液凝固第Ⅷ因子欠損）及び血友病B（血液凝固第Ⅸ因子欠損）モデルマウスを用いた重度の尾部出血モデルにおいて、マルスタシマブ投与による出血量の減少がみられた13)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人又は外国人健康成人男性16例に本剤100又は300mgを単回皮下投与したときのマルスタシマブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す2)。
健康成人に単回皮下投与したときのマルスタシマブの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 投与量 （mg） |
例数 | Cmax （µg/mL） |
AUClast （µg・h/mL） |
AUCinf （µg・h/mL） |
Tmax （h） |
t1/2 （h） |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 外国人 | 100 | 6a） | 1.18 （287） |
81.89 （391） |
257.7 （34） |
48 （48.0-72.0） |
33.3±5.4 |
| 300 | 6b） | 16.49 （63） |
3120 （68） |
2799 （83） |
72 （48.0-144） |
65.8±18.0 | |
| 日本人 | 300 | 4c） | 18.5 （25） |
3551 （28） |
4240, 5670 | 108 （72.0-144） |
74.7, 122 |
Cmax、AUClast及びAUCinfは幾何平均値（幾何変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値）、t1/2は平均値±標準偏差、2例以下は個別値 a）AUCinf及びt1/2は4例、b）AUCinf及びt1/2は3例、c）AUCinf及びt1/2は2例
- 16.1.2反復投与
成人（18歳以上）及び青年（12～18歳未満）血友病A又は血友病B患者に初回に本剤300mgを皮下投与し、以降は150mgを週1回皮下投与したときの平均Cmin,ss、Cmax,ss及びAUCssの母集団薬物動態解析注1）に基づく推定値を以下に示す。定常状態時の累積係数の平均値は約4であった。本剤投与後の血漿中濃度は、初回投与から約60日後、すなわち8回目又は9回目の皮下投与までに定常状態に達すると考えられる3)。
| 薬物動態パラメータ | 成人 | 青年 |
|---|---|---|
| Cmin,ss（µg/mL） | 8.32（166%） | 23.4（66.3%） |
| Cmax,ss（µg/mL） | 12.8（113%） | 30.5（59.3%） |
| AUCss（µg・h/mL） | 1910（122%） | 4720（60.6%） |
Cmin,ss：定常状態時の最小血漿中濃度、Cmax,ss：定常状態時の最高血漿中濃度、AUCss：定常状態時の血漿中濃度-時間曲線下面積 値はすべて幾何平均値（幾何変動係数%）
16.2 吸収
18歳以上65歳未満の血友病A又は血友病B患者20例に本剤150～450mgを週1回反復皮下投与注2）したときのTmaxの中央値は23～59時間であった（外国人データ）4)。母集団薬物動態解析注1）の結果から、皮下投与後のマルスタシマブのバイオアベイラビリティは約71%と推定され、投与部位（腕、大腿部、腹部）による差異は見られなかった5)。
16.3 分布
血友病患者における定常状態時のマルスタシマブの分布容積は、母集団薬物動態解析注1）の結果から8.6Lであり6)、血管外への分布は限定的であると考えられる。 注1）健康成人、成人及び青年の血友病A又は血友病B患者213例から得られた血漿中マルスタシマブ濃度及び総TFPI濃度を用いて母集団薬物動態解析を実施した。 注2）本剤の承認された用量は、初回に300mg、以降は1週間隔で1回150mgである。