バルサルタン錠160mg「ツルハラ」

18.1 作用機序

バルサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプであるAT1受容体に選択的に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンⅡに対して受容体レベルでは競合的に拮抗することが明らかにされている21)。

1. 18.1.1バルサルタンはラット大動脈平滑筋において、AT1受容体に対するアンジオテンシンⅡの結合を競合的に阻害する。また、AT1受容体以外の受容体に対してほとんど親和性を示さない22),23)。

2. 18.1.2バルサルタンはウサギ摘出大動脈リング標本において、ノルアドレナリン、セロトニン及び塩化カリウムによる収縮に対しては抑制作用を示さず、アンジオテンシンⅡによる収縮を特異的に抑制する24)。

3. 18.1.3バルサルタンは経口投与により、脊髄破壊ラットにおける交感神経刺激及びノルアドレナリンによる昇圧反応の抑制作用を示さず、アンジオテンシンⅡによる昇圧反応を特異的に抑制する24)。

4. 18.1.4バルサルタンはウシ副腎球状層細胞におけるアンジオテンシンⅡによるアルドステロンの産生を有意に抑制する24)。

5. 18.1.5バルサルタンはヒト気管支上皮細胞のACE活性とブラジキニン分解に影響を及ぼさない25)。

18.2 降圧作用

1. 18.2.1バルサルタンは経口投与により、腎性高血圧ラット、自然発症高血圧ラット（SHR）、ナトリウム枯渇マーモセットの血圧を用量依存的に下降させるが、DOCA/salt型高血圧ラットの血圧には影響を及ぼさない26)。

2. 18.2.2バルサルタンは連続（4週）経口投与後に休薬しても、腎性高血圧ラット、自然発症高血圧ラット（SHR）において、リバウンド現象を示さない27)。

3. 18.2.3バルサルタンは長期連続（44週）経口投与により、脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）の血圧を持続的に下降させるが、心拍数の著変を示さない。また、長期連続（48週）経口投与により、大動脈血管の肥厚を抑制する28)。

18.3 血行動態並びに心臓に及ぼす作用

1. 18.3.1バルサルタンは経口投与により、自然発症高血圧ラット（SHR）の臓器血流量を減少させることなく、腎血流量を有意に増加する29)。

2. 18.3.2バルサルタンは連続（4週）経口投与により虚血性心不全モデルラットの心肥大を、長期連続（48週）経口投与により脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）の心肥大を抑制する30),31)。

18.4 腎機能に及ぼす作用

バルサルタンは連続経口投与により、腎部分除去ラット（6週）及び脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）（32週、40週、44週）の腎障害の悪化を抑制する32)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与**

健康成人男子にバルサルタン20、40、80及び160mg（80mg×2）を単回経口投与した場合、速やかに吸収され、血漿中の未変化体は投与後2～3時間で最高濃度に到達した。また、Cmax及びAUCは160mg投与まで投与量の増加に比例して増大し、消失半減期は4～6時間であった6)。

n＝6、平均±標準偏差　※：中央値

体重が35kg未満又は35kg以上の小児患者（7から14歳の高血圧症、慢性腎臓病、もしくはネフローゼ症候群の患者）にそれぞれ20mg又は40mgのバルサルタンを単回投与したときのCmax及びAUCは以下のとおりであった7) 。

n＝6、平均±標準偏差　※：範囲（最小値～最大値）

2. 16.1.2反復投与

健康成人男子にバルサルタン160mg（80mg×2）を1日1回7日間反復経口投与したとき、血漿中の未変化体濃度の投与回数に伴う上昇は認められなかった。また、初回及び投与7日目の薬物動態パラメータはほぼ同等であり、蓄積性は認められなかった8)。

3. 16.1.3生物学的同等性

• 〈バルサルタン錠80mg「ツルハラ」〉

• バルサルタン錠80mg「ツルハラ」とディオバン錠80mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（バルサルタンとして80mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

• 	AUC0 - 24 (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	tmax (hr)	t1/2 (hr)
  バルサルタン錠80mg 「ツルハラ」	21.95±2.27	3.57±0.37	2.6±0.3	5.4±0.5
  ディオバン錠80mg	23.50±2.49	3.63±0.38	2.5±0.3	5.2±0.5

mean±S.E. ( n=46 )

• 血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈バルサルタン錠160mg「ツルハラ」〉

バルサルタン錠160mg「ツルハラ」とディオバン錠160mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（バルサルタンとして160mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された10)。

mean±S.E. ( n=23 )

血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.4 代謝

健康成人男子に14Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与8時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、その他に代謝物として4-ヒドロキシ体が認められ11)、in vitroの試験において主としてCYP2C9の関与が示唆されている12)（外国人のデータ）。

16.5 排泄

健康成人男子に14Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与した後の排泄率は以下のとおりであった11)（外国人のデータ）。

健康成人男子にバルサルタン20、40、80及び160mg（80mg×2）を空腹時単回経口投与した際、投与後48時間までに投与量の9～14%が未変化体として尿中に排泄された6)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1高齢者

65歳以上の健康成人男子にバルサルタン80mgを単回経口投与したときの血漿中の未変化体濃度推移は、65歳未満の健康成人男子に投与した場合に比べてCmaxが1.2倍、AUCが1.7倍高く、AUC及び消失半減期において有意な差（P＜0.05）が認められた13)（外国人のデータ）。

16.8 その他

バルサルタン錠 20mg「ツルハラ」14)、バルサルタン錠 40mg「ツルハラ」15)は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ ドライン（平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号）」に基づき、 バルサルタン錠 80mg「ツルハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が 等しく、生物学的に同等とみなされた。