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小細胞肺癌
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がん化学療法後に増悪した卵巣癌
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小児悪性固形腫瘍
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進行又は再発の子宮頸癌
【警告】
- 1.1本剤は骨髄抑制性が強いため、投与に際しては緊急時に十分な措置のできる設備の整った医療施設及びがん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与し、下記の患者には投与しないなど適応患者の選択を慎重に行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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重篤な骨髄抑制のある患者
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重篤な感染症を合併している患者
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妊婦又は妊娠している可能性のある患者
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本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 1.2本剤を含む小児悪性固形腫瘍に対するがん化学療法は、小児のがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1重篤な骨髄抑制のある患者［重度の血液毒性所見が発現し、重症感染症を併発するおそれがある。］
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2.2重篤な感染症を合併している患者［感染症が増悪することがある。］
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある患者
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2.4本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
（1）小細胞肺癌については、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、1.0mg/m2（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。 これを1コースとして、投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜増減する。
（2）がん化学療法後に増悪した卵巣癌については、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、1.5mg/m2（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。 これを1コースとして、投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜減量する。
（3）小児悪性固形腫瘍については、他の抗悪性腫瘍剤との併用でノギテカンとして、1日1回、0.75mg/m2（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。 これを1コースとして、投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜減量する。
（4）進行又は再発の子宮頸癌については、シスプラチンとの併用で、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、0.75mg/m2（体表面積）を3日間連日点滴静注し、少なくとも18日間休薬する。 これを1コースとして、投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜減量する。
（5）本剤投与時、100mLの生理食塩液に混和し、30分かけて点滴静注する。
使用上の注意
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8.1骨髄抑制による重篤な副作用（感染症、出血傾向）が起こるおそれがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。なお、各コースの投与開始にあたっては、骨髄機能が保持又は回復したことを確認のうえ投与すること。また、骨髄抑制が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。
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8.2悪心・嘔吐、食欲不振等の消化器症状があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。
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8.3易疲労感が発現した場合には、自動車の運転又は機械の操作に注意させること。
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8.4卵巣癌に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：ノギテカン塩酸塩（卵巣癌）」等）を熟読すること。
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8.5小児悪性固形腫瘍に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：ノギテカン塩酸塩（小児悪性固形腫瘍）」等）を熟読すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者は除く）
重度の血液毒性所見が発現し、感染症等を併発するおそれがある。
- 9.1.2間質性肺炎、放射線肺炎、肺線維症の既往歴又は合併症のある患者
間質性肺炎等が増悪することがある。
- 9.1.3全身衰弱が著しい患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
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9.4.2パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
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9.4.3小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で催奇形性、胚・胎児死亡が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）を用いた試験において、乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
- 〈小児悪性固形腫瘍〉
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9.7.1幼児又は小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
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9.7.2低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない。
- 〈小児悪性固形腫瘍以外〉
- 9.7.3小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
異常が認められた場合には、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔及び用量に留意し、頻回に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなどして慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、一般的に高齢者では腎機能が低下していることが多く、排泄が遅れることにより血液毒性等が増強するおそれがある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の抗悪性腫瘍剤 • シスプラチン等放射線照射 |
骨髄抑制等が増強するおそれがある。 併用療法を行う場合には患者の状態を観察しながら減量するなど適切な措置を行うこと。 |
殺細胞作用が増強される。シスプラチンを前投与することにより本剤の腎クリアランスが低下する可能性がある。 |
| 腎陰イオン輸送系阻害剤 • プロベネシド等 |
臨床での検討成績はなく、排泄への影響の程度については不明である。 | 本剤の腎クリアランスが低下する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| LDH下降 | 頻度不明 |
| アシドーシス | 頻度不明 |
| アルブミン・グロブリン比異常 | 頻度不明 |
| アルブミン尿 | 頻度不明 |
| アルブミン減少 | 頻度不明 |
| イレウス | 頻度不明 |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| カリウム増加 | 頻度不明 |
| カリウム減少 | 頻度不明 |
| カルシウム減少 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| クロール増加 | 頻度不明 |
| クロール減少 | 頻度不明 |
| グロブリン増加 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| チアノーゼ | 頻度不明 |
| ナトリウム増加 | 頻度不明 |
| ナトリウム減少 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不全麻痺 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 出血性膀胱炎 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 呼気臭 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 喘息 | 頻度不明 |
| 四肢痛等） | 頻度不明 |
| 回転性めまい | 頻度不明 |
| 外陰部障害 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 尿ウロビリノーゲン | 頻度不明 |
| 尿検査異常 | 頻度不明 |
| 尿沈渣 | 頻度不明 |
| 尿糖 | 頻度不明 |
| 尿蛋白 | 頻度不明 |
| 循環虚脱 | 頻度不明 |
| 心不全 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 心電図異常 | 頻度不明 |
| 性器分泌物 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐（62.8%） | 頻度不明 |
| 感染症 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 排尿異常 | 頻度不明 |
| 易疲労感 | 頻度不明 |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 |
| 歯肉出血 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 爪の障害 | 頻度不明 |
| 状態悪化 | 頻度不明 |
| 異常な夢 | 頻度不明 |
| 疼痛（筋肉痛 | 頻度不明 |
| 痙攣 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 直腸しぶり | 頻度不明 |
| 神経過敏 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 総蛋白減少 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 肝機能障害 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎機能障害 | 頻度不明 |
| 腰痛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 膿尿 | 頻度不明 |
| 舌変色 | 頻度不明 |
| 舌障害 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血中マグネシウム減少 | 頻度不明 |
| 血中リン減少 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 表在性静脈炎 | 頻度不明 |
| 視力障害 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 静脈炎 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振（64.1%） | 頻度不明 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
DNAと複合体を形成したⅠ型トポイソメラーゼに選択的に結合し、その構造を安定化させ、DNA超ラセン構造の弛緩阻害とDNAの断片化を引き起こし細胞死を誘導する13)。
18.2 抗腫瘍作用
ノギテカン塩酸塩は、マウス腫瘍株及びヒト腫瘍株において広い抗腫瘍スペクトラムを有し、小細胞肺癌に対し高感受性を示した。また、ヒト小細胞肺癌株（DMS273及びDMS114）移植モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。なお、抗腫瘍効果は濃度及び処理時間に依存した。 また、P388白血病細胞由来のドキソルビシン耐性株、ダウノルビシン耐性株、ミトキサントロン耐性株又はアムサイクリン耐性株移植モデルにおいて抗腫瘍効果が認められ、ヒト摘出腫瘍を用いた試験では、ドキソルビシン、フルオロウラシル、シクロホスファミド及びエトポシド無効例に対し細胞増殖抑制作用を示した（in vitro）14)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
各種悪性腫瘍患者に、本剤5.0～22.5mg/m2注）を単回点滴静脈内投与した時の血漿中濃度は、点滴終了時にCmaxとなり、以降二相性に減少し、最終消失相のT1/2は3～5時間であった。Cmax及びAUC0-tは用量増加に伴って上昇した2)。
- 16.1.2反復投与
各種悪性腫瘍患者に、本剤1.0～1.5mg/m2/日を5日間連日点滴静脈内投与した時の5日目のCmax、AUC0-t、T1/2及びCLpには反復投与による明らかな変化は認められなかった2)。
本剤1.0mg/m2/日を5日間連日静脈投与したときの血漿中ノギテカン濃度
| 投与日 | 投与量 （mg/m2/日） |
患者数 | Cmax （ng/mL） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
CLp （L/hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 1.0 | 2 | 58.27 | 56.79 | 2.34 | 23.46 |
| 1.2 | 5 | 36.98±20.46 | 46.91±16.98 | 2.69±1.07 | 42.74±21.54 | |
| 1.5 | 4 | 86.12±67.62 | 84.23±29.53 | 2.51±0.99 | 29.34±14.17 | |
| 5日目 | 1.0 | 2 | 47.13 | 70.43 | 3.28 | 21.84 |
| 1.2 | 5 | 34.35±17.84 | 54.65±24.01 | 4.25±2.87 | 35.68±12.45 | |
| 1.5 | 3 | 39.51±21.20 | 84.82±75.00 | 3.63±2.26 | 40.32±26.64 |
（Mean±S.D.）
16.3 分布
ヒト血漿蛋白結合率は31.4～39.7%と低く、また血球分配率は35.9～59.9%であった3)。 ラットに14C標識体を反復静脈内投与した時の放射能は、中枢神経系を除く各組織に速やかに移行し、特に肝臓、腎臓、膵臓及び副腎での濃度が高値を示した。最終投与終了168時間後においても、甲状腺/上皮小体で比較的高い濃度が確認されたが、いずれの組織においても蓄積は示唆されなかった4)。
16.4 代謝
本剤1.5mg/m2単回投与時の代謝物として、N-脱メチル体の生成が確認されたが、ノギテカンに対するAUC比は2.5%と小さかった（海外データ）5)。本剤のヒト肝各P450分子種（CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6等）、ヒト肝ジヒドロピリミジン脱水素酵素及びキサンチン酸化酵素のいずれに対しても阻害作用はみられなかった（in vitro）6)。 動物（ラット・イヌ）に14C標識体を静脈内投与した時の代謝物を検討した結果、血漿及び尿・糞中には主にノギテカンが確認された7)。
16.5 排泄
各種悪性腫瘍患者に、5.0～22.5mg/m2注）を単回点滴静脈内投与した時の尿中排泄率は、投与24時間後までに投与量の40～60%であった。また、1.0～1.5mg/m2/日を5日間連日点滴静脈内投与した時には、1日目及び5日目とも投与24時間後までに投与量の60%程度であったことから、主排泄経路は尿中排泄と考えられた2)。 また、動物（マウス）にノギテカン塩酸塩又はその開環体とプロベネシドを併用投与した際の総ノギテカンの腎クリアランスが単独投与に比べて減少（それぞれ約44及び71%）したことから、総ノギテカンの腎排泄には陰イオン輸送系による尿細管分泌機構が関与していることが推察された8)。 注）本剤の承認最大用量は1.5mg/m2/日である。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能低下患者
海外の腎機能低下患者での検討において、軽度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス（CLcr）値43～59mL/分）の総ノギテカン及びノギテカンの血漿クリアランス（CLp）は、腎機能正常患者と比較して32.5及び39.3%低下し、血中半減期（T1/2）は23.1及び54.0%延長し、ノギテカンの尿中排泄率は43.7%低下した。中等度の腎機能低下患者（CLcr値が21.8～38mL/分）では同様にCLpが65.0及び72.6%低下し、T1/2が101.2及び117.1%延長した。また、軽度の腎機能低下者では1.5mg/m2、中等度の腎機能低下者では0.75mg/m2を投与した時には耐容可能であった9)。 以上のことから、海外ではCLcrが40mL/分以上の腎機能低下患者では減量の必要はないが、CLcr20～39mL/分の腎機能低下患者では通常用量（1.5mg/m2/日）の半量（0.75mg/m2/日）投与を推奨している。