ハイイータン錠50mg

18.1 作用機序

グマロンチニブは、間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている10),11)。

18.2 抗腫瘍作用

グマロンチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異等を有する非小細胞肺癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した12)。

16.1 血中濃度

日本人の進行固形癌患者にグマロンチニブ200mg注）又は300mgを空腹時に単回経口投与及び1日1回反復経口投与したときのグマロンチニブのPKパラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった1)。グマロンチニブ300mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの投与15日目におけるグマロンチニブの蓄積率はAUC0-24hが1.89、Cmaxが1.69であった。 注）本剤の承認用法・用量は「グマロンチニブとして1回300mgを1日1回空腹時に経口投与」である。

平均値（変動係数%）　※ Tmaxは中央値（最小値-最大値）

日本人患者にグマロンチニブ200mg又は300mgを単回経口投与（上図）及び1日1回反復経口投与（下図）したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人（18例）にグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後又は低脂肪食後投与におけるグマロンチニブのAUC0-∞及びCmaxの幾何平均値の比は、高脂肪食後投与ではそれぞれ2.36及び1.95、低脂肪食後投与ではそれぞれ2.18及び1.95であった2)（外国人データ）。

16.3 分布

グマロンチニブのヒト血漿タンパク結合率は97%であった（in vitro）。ラットにおける血液/血漿中濃度比は0.7であった3),4)。

16.4 代謝

グマロンチニブは主にCYP3A、CYP2C8、及びCYP2C9によって代謝される（in vitro）。CYP3Aはグマロンチニブの代謝に寄与する主なCYP分子種ではあるが、グマロンチニブの代謝に対するCYP3Aの寄与は限定的である（5%未満）5)。健康成人（6例）に14Cで標識されたグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中に、主に未変化体及び薬理活性を示さない代謝物（スルホンアミド加水分解物）が検出された（血漿中総放射能のAUC168hに対する割合は、それぞれ52.72%及び27.23%）6)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人（6例）に14Cで標識されたグマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの糞中及び尿中に、それぞれ投与放射能の78.03%（未変化体として74.16%）及び20.34%（未変化体として0.02%）が排泄された6)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

グマロンチニブ300mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（76例）に対する軽度（20例）及び中等度（3例）の肝機能障害患者注）におけるグマロンチニブのCmax及びAUC0-24hの幾何平均値の比は、軽度の患者でそれぞれ1.04及び1.01、中等度の患者でそれぞれ0.896及びNC（算出せず）であった。 注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1トランスポーター

グマロンチニブはMATE1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値はそれぞれ1.48µM及び1.85µM）（in vitro）7)。