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急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）
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悪性リンパ腫
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乳癌
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肝細胞癌
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1心機能異常又はその既往歴のある患者［心筋障害があらわれるおそれがある。］
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2.2本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈急性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）〉
通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2～5mg/m2（本剤1～2.5mL/m2）を5日間連日、3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
- 〈悪性リンパ腫、乳癌〉
通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回2～4mg/m2（本剤1～2mL/m2）を5日間連日あるいは1回8～14mg/m2（本剤4～7mL/m2）を3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
- 〈肝細胞癌〉
通常、成人にはミトキサントロンとして1日1回6～12mg/m2（本剤3～6mL/m2）を3～4週間隔で静脈内にゆっくり投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意
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8.1骨髄機能抑制、心筋障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、以下の点に注意すること。
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8.1.1緊急時に十分処置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。
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8.1.2頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、心機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。心電図等による心機能検査は、原則としてコース（通常3～4週）ごとに実施することが望ましい。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。
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8.1.3従前にアントラサイクリン系薬剤を使用した症例では、本剤の投与量の多少にかかわらず心筋障害を起こすことがあるので、心機能検査を頻回に行い、異常が認められた場合には投与を中止すること1)。
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8.2従前にアントラサイクリン系薬剤を使用していない症例では、本剤の総投与量が160mg/m2、及び従前にアントラサイクリン系薬剤を使用した症例では、本剤の総投与量が100mg/m2を超える場合にうっ血性心不全等の重篤な心障害を起こすことがある。
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8.3感染症・出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。
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8.4免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄機能抑制のある患者
骨髄機能抑制を増悪させるおそれがある。
- 9.1.2感染症を合併している患者
骨髄機能抑制により感染を増悪させるおそれがある。
- 9.1.3水痘患者
致命的な全身障害があらわれるおそれがある。
- 9.1.4従前にアントラサイクリン系薬剤を使用した患者
9.2 腎機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。アントラサイクリン系の抗悪性腫瘍剤（ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩等）の動物試験で催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ヒトで乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照射 潜在的に心毒性を有する他の抗悪性腫瘍剤 • アントラサイクリン系薬剤等 |
心筋障害が増強されることがある。 | 心筋に対する蓄積毒性が増強される。 |
| 他の抗悪性腫瘍剤 放射線照射 |
骨髄機能抑制等の副作用が増強されることがある。急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生することがある。 | 副作用が相互に増強される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇等の肝機能検査値異常 | 頻度不明 |
| ALT上昇（32.0%） | 頻度不明 |
| AST上昇（24.6%） | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 口内炎（20.6%） | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 心悸亢進 | 頻度不明 |
| 心電図異常 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐（44.5%） | 頻度不明 |
| 感染症 | 頻度不明 |
| 消化管出血 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 脱毛（21.1%） | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血管痛 | 頻度不明 |
| 静脈炎 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振（49.7%） | 頻度不明 |
| 黄疸 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ミトキサントロンは、DNA鎖と架橋形成し、腫瘍細胞の核酸合成を阻害する。 ミトキサントロンを作用させた白血病細胞（L1210）のDNA鎖では、DNA鎖の溶融に必要な温度の上昇がみられ、ミトキサントロンがDNA鎖と架橋を形成することが示唆されている。ミトキサントロンの架橋形成作用は、ミトキサントロンの白血病細胞（L1210）におけるチミジン及びウリジンの50%取り込み阻害速度（IC50値）が、それぞれ0.34μmol/L（150ng/mL）、0.17μmol/L（75ng/mL）であることからも推察される9)。 また、ミトキサントロンは、トポイソメラーゼ-ⅡによるDNA切断作用を阻害することが確認されている10)。
18.2 抗腫瘍作用
ミトキサントロンはマウスに移植した白血病（L1210、P388）、リンパ腫（L5178Y）、乳癌（CD8F1）の細胞、ラットに移植した腹水肝癌（AH7974、AH44）の細胞及び培養ヒト肝癌細胞（huH-1、huH-2）に対し抗腫瘍活性を示す9),11),12),13),14),15),16),17)。また、ミトキサントロンは、ドキソルビシン及びダウノルビシン耐性P388白血病細胞移植マウスに対して、不完全交差耐性を示し、生存期間の延長（延命率はそれぞれ40%及び36%）が認められている9)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
ノバントロン10mg/m2を進行性癌患者5例（悪性リンパ腫3例、乳癌2例）に30分かけて単回点滴静脈内投与したときの血清中ミトキサントロン濃度は、点滴終了時に最高値533ng/mLを示し、以後図のような推移を示す4)。
| AUC （μg・hr/mL） |
T1/2（hr） | ||
|---|---|---|---|
| α | β | γ | |
| 689±71.7 | 0.164±0.0236 | 1.58±0.795 | 83.4±55.6 |
各パラメータは、three compartment modelで解析し、算出した。
16.3 分布
血漿蛋白結合率：78.3%5)（in vitro）
16.4 代謝
ミトキサントロンはヒトにおいて、側鎖のOH基が酸化を受け、モノカルボン酸及びジカルボン酸に代謝される。血漿中代謝物と尿中代謝物は同一である6)。ただし、いずれも抗腫瘍活性は認められていない7)（外国人データ）。
16.5 排泄
血清中濃度測定と同時に測定した尿中のミトキサントロンの排泄量は、点滴終了後96時間までの累積尿中排泄率で、投与量の5.17%（5例の平均）である4)。