本態性高血圧症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1頭蓋内出血で止血が完成していないと推定される患者［出血を助長するおそれがある。］
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2.2脳卒中急性期で頭蓋内圧が亢進している患者［頭蓋内圧の亢進を増悪するおそれがある。］
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.4本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
ニルバジピンとして、通常、成人には1回2～4mgを1日2回経口投与する。
使用上の注意
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8.1Ca拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
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8.2降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.3 肝機能障害患者
本剤は主に肝臓で代謝されることから、血中濃度が高くなることがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量から投与を開始し、経過を十分に観察しながら慎重に投与することが望ましい。一般的に過度の降圧は好ましくないとされている。
相互作用
- 本剤は主として肝薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の血圧降下剤 | 血圧降下作用が増強することがある。 | 薬理学的な相加作用による。 |
| シメチジン | 本剤の作用が増強するおそれがある。ただし、本剤に関する症例報告はない。 | シメチジンが薬物代謝酵素CYP3A4を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる。 |
| リトナビル、サキナビル、イトラコナゾール、グレープフルーツジュース | 本剤の作用が増強するおそれがある。ただし、本剤に関する症例報告はない。 | 相手薬が薬物代謝酵素CYP3A4を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。 |
| タクロリムス、シクロスポリン | 相手薬及び本剤の作用が増強するおそれがある。ただし、本剤に関する症例報告はない。相手薬の血中濃度に注意すること。 | 本剤及び相手薬が薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため相互に代謝が阻害され、相手薬及び本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 |
| リファンピシン | 本剤の作用が減弱するおそれがある。ただし、本剤に関する症例報告はない。 | リファンピシンが薬物代謝酵素CYP3A4を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 1〜5%未満 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| クレアチニン上昇 | 1〜5%未満 |
| しびれ | 1%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| のぼせ | 1〜5%未満 |
| ふらつき | 1〜5%未満 |
| ほてり | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不眠 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 光線過敏症 | 1%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心房細動 | 1%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 房室ブロック | 1%未満 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 期外収縮 | 1%未満 |
| 歯肉肥厚 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 潮紅 | 1〜5%未満 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 |
| 結膜充血 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 胸やけ | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 胸部不快感 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 血清コレステロール上昇 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頭重 | 1〜5%未満 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 頻脈 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ニルバジピンは血管平滑筋へのCa2+の過剰な流入を選択的に抑制することにより、血圧降下作用を示す。
18.2 降圧作用
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18.2.1腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラット、DOCA/Salt高血圧ラットに経口投与したとき有意な降圧作用が認められ7) 、高血圧自然発症ラットに3カ月間連続投与すると加齢に伴う血圧の上昇を用量依存的に抑制した8) 。
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18.2.2本態性高血圧症患者に投与した場合、投与後2週目には血圧が有意に下降し9) 、1年間の長期投与例でも耐薬性を生じることなく安定した降圧効果が認められた10) 。
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18.2.3本態性高血圧症患者に投与した場合、血圧の日内変動には大きな変化は認められなかった11) 。
18.3 心機能及び血行動態に対する作用
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18.3.1高血圧自然発症ラットに3カ月間連続投与することにより、左室重量の減少が認められた8) 。
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18.3.2本態性高血圧症患者において、6週間の連続投与時では血圧の下降、末梢血管抵抗の減少が認められ、脈拍数・心拍出量の増加は認められなかった12) 。しかし、初回投与時では血圧の下降、末梢血管抵抗の減少及び脈拍数・心拍出量の増加が認められた13) 。
18.4 静脈伸展性に対する作用
高血圧自然発症ラットに3カ月間連続投与すると静脈の緊張度は低下し、伸展性の改善が認められた8) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人男子にニバジール錠2mg及び4mgを単回経口投与した場合、血漿中濃度は下図のとおりである1) 。
| Tmax（h） | Cmax（ng/mL） | t1/2（h） | |
|---|---|---|---|
| 2mg | 1.5±0.84 | 1.48±0.47 | 10.7±2.3 |
| 4mg | 1.08±0.49 | 3.48±0.53 | 10.9±2.4 |
（n=6、平均±S.E.）
16.3 分布
- 16.3.1乳汁中移行
哺育中の雌性ラットに14C標識ニルバジピン10mg/kgを経口投与した場合、未変化体ニルバジピンの濃度は1時間後に最高値を示し、血漿中濃度の19倍であった2) 。
- 16.3.2血漿蛋白結合率
14C標識ニルバジピンを用いて平衡透析法で求めたニルバジピンのヒトにおけるin vitro血漿蛋白結合率は10～100ng/mLの血漿中濃度範囲で一定で、97.5～98.7%であった3) 。
16.4 代謝
本剤の主な代謝経路は肝薬物代謝酵素CYP3A4によるジヒドロピリジン環の酸化、さらにそれに続くエステル基の加水分解及びメチル基の水酸化である4),5) 。
16.5 排泄
健康成人男子にニバジール錠4mgを単回経口投与した場合、32時間までの尿中に代謝物が投与量の65.3%排泄され、うち3位カルボキシピリジン体が投与量の58.0%で未変化体は検出されなかった5) 。