18.1 作用機序

• 本剤の配合成分であるドルゾラミド塩酸塩は、炭酸脱水酵素アイソザイムⅡの阻害薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β-受容体遮断薬である。両剤は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。

• 炭酸脱水酵素阻害作用 炭酸脱水酵素は眼を含む多くの組織に存在し、生体内での二酸化炭素の水和、炭酸の脱水の可逆的反応（CO2+H2O⇔H2CO3）をあずかる酵素である。ドルゾラミド塩酸塩は毛様体に存在するこの酵素を特異的に阻害し、炭酸水素イオンの形成を遅延させ、ナトリウムの液輸送を低下させることにより、房水産生を抑制し、眼圧下降作用を示すと考えられる10),11),12) 。

• β-受容体遮断作用 チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかではないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている13),14),15),16) 。

18.2 眼圧下降作用

カニクイザルにおけるアルゴンレーザー処置高眼圧及び白色ウサギにおけるα-キモトリプシン誘発高眼圧に対し、2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液の点眼により有意な眼圧下降効果が認められている。また、正常眼圧白色ウサギにおいても同様に2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液の点眼により眼圧下降効果が認められている17) 。

18.3 血管拡張作用

ブタを用いた実験において、ドルゾラミド500mgの静脈投与による網膜血管拡張作用が認められている18) 。

18.4 眼血流への作用

正常眼圧緑内障患者に、1%ドルゾラミド点眼液を1日3回、2週間点眼した結果、網膜中心動脈の最低血流速度の上昇が認められた19) 。

16.1 血中濃度

健康成人男性（8例）に2.5%ドルゾラミド点眼液を1回1滴、1日3回7日間点眼注2) したとき、全血中ドルゾラミド濃度は投与8日目に最高1028ng/mLであった1) 。 健康成人（8例）に0.5%チモロール点眼液を1回40µLを単回点眼したとき、最高血漿中チモロール濃度は1.14ng/mLであった2) 。

注2)本剤の承認された用法及び用量はドルゾラミド/チモロール（1mL中10mg/5mg）として「1回1滴、1日2回点眼する。」である。

16.3 分布

1. 16.3.1眼組織分布

有色ウサギに2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液を1回点眼したとき、ドルゾラミド及びチモロールはいずれも各眼組織（角膜、虹彩・毛様体、房水、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜及び強膜）に広範に分布した。また、両成分ともに前眼部の角膜及び虹彩・毛様体に高濃度で分布した3) 。

2. 16.3.2蛋白結合率

0.1及び1.0µg/mLのドルゾラミドのヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ30.1%及び27.8%であった4) （in vitro）。 ヒト赤血球において高親和性及び低親和性の2種類のドルゾラミドの結合部位の存在が示唆された。ドルゾラミドのヒト炭酸脱水酵素Ⅱ及び炭酸脱水酵素Ⅰに対する解離定数（Kd値）は、それぞれ0.0006µmol/L及び2.43µmol/Lであった5) （in vitro）。

16.4 代謝

ドルゾラミドは主としてCYP2C9、2C19及び3A4によって代謝される6) （in vitro）。チモロールは主としてCYP2D6によって代謝される7) （in vitro）。

16.5 排泄

健康成人男性（8例）に、2.5%ドルゾラミド点眼液を1回1滴、1日3回7日間点眼したとき、投与8日目までのドルゾラミドの尿中排泄量は全投与量の0.6%であった1) 。

16.7 薬物相互作用

ヒト肝ミクロソームを用いてチモロールの代謝に及ぼすドルゾラミドの影響を評価した。ドルゾラミド200µmol/L添加時のチモロール（基質濃度：79nmol/L）の代謝率は対照試料（ドルゾラミド添加濃度：0µmol/L）に対して96%であり、ドルゾラミドはチモロールの代謝を阻害しなかった8) 。

16.8 その他

1. 16.8.1生物学的同等性試験

本剤は、コソプト配合点眼液の分析結果に基づき添加剤の種類及び含量（濃度）がコソプト配合点眼液と同一となるよう処方設計を行ったものであり、pH、粘度、浸透圧などの物理化学的性質が近似することから、生物学的に同等とみなされた。