ドプテレット錠20mg

18.1 作用機序

アバトロンボパグは、経口投与可能な低分子のトロンボポエチン受容体作動薬であり、造血前駆細胞から巨核球の増殖及び分化を促進し、血小板数を増加させる。アバトロンボパグは、トロンボポエチンと競合することなくトロンボポエチン受容体に結合し、血小板産生を促進する。

18.2 血小板造血作用

1. 18.2.1ヒト臍帯血CD34陽性細胞に対してアバトロンボパグは遺伝子組換えヒトトロンボポエチンと同程度の巨核球コロニー形成能を示した16)。

2. 18.2.2ヒトの造血幹細胞（胎児肝臓由来CD34陽性細胞）を移植したNOD/SCIDマウスにアバトロンボパグを反復経口投与することにより、用量依存的にヒト血小板数が増加した17)。

18.3 血小板機能

本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与した慢性肝疾患患者20例から採取した血小板では、アデノシン二リン酸又はトロンビン受容体アゴニストペプチドの添加の有無によらず、血小板活性化に明らかな影響は認められなかった18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に本剤20注）、40又は60mgを食後に単回経口投与したときのアバトロンボパグの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。

図1　食後単回経口投与時の血漿中アバトロンボパグ濃度推移（健康成人）（算術平均＋標準偏差）

1：算術平均（標準偏差） 2：中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2*反復投与

健康成人に本剤10mg注）を空腹時に1日1回7日間反復経口投与したときのアバトロンボパグの薬物動態パラメータは以下のとおりであった6)。

1：算術平均（標準偏差） 2：中央値（最小値、最大値）

• 〈待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症の改善〉

血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。

1：幾何平均値（幾何変動係数%） 2：定常状態での1日あたりのAUC

• 〈持続性及び慢性免疫性血小板減少症〉

慢性免疫性血小板減少症患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤20mgを食後に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった8)。

*1：幾何平均値（幾何変動係数%）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人に本剤40又は60mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比は、40mgでそれぞれ0.841及び0.922、60mgでそれぞれ0.958及び1.09であった5)。

1：幾何平均値（幾何変動係数%） 2：中央値（最小値、最大値）

16.3 分布

アバトロンボパグのヒト血漿蛋白結合率は96%以上であった4)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝物

健康成人6例に［14C］-アバトロンボパグ20mg注）を単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は検出されなかった。約88%が糞中に排泄され、そのうち33.5%が未変化体、43.8%が4-ヒドロキシ体であった3)（外国人データ）。

2. 16.4.2代謝酵素

アバトロンボパグは主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝された9)（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人6例に［14C］-アバトロンボパグ20mg注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能の約88%が糞中に、約6%が尿中に排泄された3)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、腎機能正常患者（CLcr 90mL/min以上）、軽度の腎機能障害患者（CLcr 60mL/min以上90mL/min未満）及び中等度の腎機能障害患者（CLcr 30mL/min以上60mL/min未満）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。

1：幾何平均値（幾何変動係数%） 2：定常状態での1日あたりのAUC

2. 16.6.2肝機能障害患者

血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。

1：幾何平均値（幾何変動係数%） 2：定常状態での1日あたりのAUC

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

アバトロンボパグはBCRPに対する阻害作用を示し、IC50値は16.4μmol/Lであった10)。

2. 16.7.2*その他の薬剤

3. (1)イトラコナゾール 健康成人16例を対象にイトラコナゾール（CYP3A4阻害剤）200mgを16日間反復経口投与（投与1日目のみ1日2回投与し、以降は1日1回投与）し、イトラコナゾールの投与7日目に本剤20mg注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは7%、AUC0-infは37%増加した11)（外国人データ）。

4. (2)フルコナゾール 健康成人16例を対象にフルコナゾール（CYP2C9及びCYP3A4阻害剤）400mgを1日1回16日間反復経口投与し、フルコナゾールの投与7日目に本剤20mg注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは17%、AUC0-infは116%増加した11)（外国人データ）。 慢性免疫性血小板減少症患者の成績を用いた母集団薬物動態／薬力学シミュレーションにより、目標血小板数（50,000/μL以上200,000/μL未満）を達成した慢性免疫性血小板減少症患者の割合を推定したところ、フルコナゾールを併用せずに本剤20mgを1日1回投与したときと、フルコナゾールを併用して本剤20mgを週3回投与したときで同程度あった。

5. (3)リファンピシン 健康成人16例を対象にリファンピシン（CYP2C9及びCYP3A4誘導剤）600mgを食事1時間前に1日1回16日間反復経口投与し、リファンピシンの投与7日目に本剤20mg注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは4%増加、AUC0-infは43%減少した11)（外国人データ）。 慢性免疫性血小板減少症患者の成績を用いた母集団薬物動態／薬力学シミュレーションにより、目標血小板数（50,000/μL以上200,000/μL未満）を達成した慢性免疫性血小板減少症患者の割合を推定したところ、リファンピシンを併用せずに本剤20mgを1日1回投与したときと、リファンピシンを併用して本剤40mgを1日1回投与したときで同程度であった。

6. (4)シクロスポリン 健康成人36例を対象にシクロスポリン（P-糖蛋白質阻害剤）400mg及び本剤20mg注）を併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは34%、AUC0-infは17%減少した12)（外国人データ）。

7. (5)ベラパミル 健康成人36例を対象にベラパミル（P-糖蛋白質及びCYP3A4阻害剤）240mgを1日1回11日間反復経口投与し、ベラパミルの投与7日目に本剤20mg注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のCmaxは26%、AUC0-infは61%増加した12)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者における血小板減少症の改善に対しては40又は60mgの1日1回5日間投与、持続性及び慢性免疫性血小板減少性症に対しては初回投与量として20mgの1日1回投与、最高投与量は40mgの1日1回である。