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高血圧症
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褐色細胞腫による高血圧症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはドキサゾシンとして1日1回0.5mgより投与を始め、効果が不十分な場合は1～2週間の間隔をおいて1～4mgに漸増し、1日1回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は8mgまでとする。 ただし、褐色細胞腫による高血圧症に対しては1日最高投与量を16mgまでとする。
使用上の注意
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8.1起立性低血圧があらわれることがあるので、臥位のみならず立位又は坐位で血圧測定を行い、体位変換による血圧変化を考慮し、坐位にて血圧をコントロールすること。
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8.2本剤の投与初期又は用量の急増時等に、立ちくらみ、めまい、脱力感、発汗、動悸・心悸亢進等があらわれることがある。その際は仰臥位をとらせるなどの適切な処置を行うこと。また、必要に応じて対症療法を行うこと。
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8.3本剤の投与初期又は用量の急増時等に起立性低血圧に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
9.3 肝機能障害患者
主として肝臓で代謝されるため、血中濃度－時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎児器官形成期投与試験にて、ラットへの120mg/kg投与及びウサギへの100mg/kg投与により胎児死亡率の増加が報告されている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行が報告されている2)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。脳梗塞等が起こるおそれがあることから、一般に過度の降圧は好ましくないとされている。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 利尿剤又は他の降圧剤 | 相互に作用を増強するおそれがあるので、減量するなど注意すること。 | 相互に作用を増強するおそれがある。 |
| ホスホジエステラーゼ5阻害作用を有する薬剤 • バルデナフィル塩酸塩水和物 タダラフィル シルデナフィルクエン酸塩 |
併用によりめまい等の自覚症状を伴う症候性低血圧を来したとの報告がある3)。 | 血管拡張作用による降圧作用を有するため、本剤の降圧作用を増強することがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-Pの上昇 | 1%未満 |
| ALT | 1%未満 |
| AST | 1%未満 |
| LDHの上昇 | 1%未満 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| かすみ目 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| そう痒感 | 1%未満 |
| ほてり（顔面潮紅等） | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠 | 1%未満 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 光線過敏症 | 頻度不明 |
| 勃起障害 | 頻度不明 |
| 動悸・心悸亢進 | 1%未満 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳 | 1%未満 |
| 多尿 | 頻度不明 |
| 女性化乳房 | 頻度不明 |
| 射精障害（逆行性射精等） | 頻度不明 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 息苦しさ | 1%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1%未満 |
| 持続勃起 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿障害 | 頻度不明 |
| 気管支痙攣悪化 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 異常感覚 | 1%未満 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 眩暈 | 1%未満 |
| 知覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 神経過敏 | 頻度不明 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙直 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胆汁うっ滞 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸痛・胸部圧迫感 | 1%未満 |
| 脱力感 | 1%未満 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 術中虹彩緊張低下症候群（IFIS） | 頻度不明 |
| 起立性めまい | 1%未満 |
| 起立性低血圧 | 1%未満 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛・頭重 | 1%未満 |
| 頻尿・夜間頻尿 | 1%未満 |
| 頻脈 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
| 鼓腸放屁 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 1%未満 |
| 鼻炎 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ドキサゾシンの降圧作用は末梢血管の交感神経α受容体の遮断によるが、α1受容体（シナプス後α受容体）に選択的に働き、α2受容体（シナプス前α受容体）にはほとんど作用しないことがラット摘出輸精管標本、ウサギ摘出肺動脈標本又はreceptor binding assayによるin vitro実験で認められている。また、ドキサゾシンのα1受容体への選択性は従来のα1遮断剤より優れている24),25)。
18.2 降圧作用
高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット、DOCA高血圧ラット及び腎性高血圧イヌを用いた実験において、経口投与により持続的な降圧作用が認められている。高血圧自然発症ラットに1日1回37日間連続経口投与した実験でも安定した降圧効果を示し、耐性は認められなかった24)。
18.3 血行動態
麻酔イヌにおいてドキサゾシン0.1～0.5mg/kgの静脈内投与により、持続的な血圧下降、全末梢抵抗の減少、心拍出量及び心拍数の一過性増加がみられた。本態性高血圧症患者にドキサゾシン0.5～4mgを6週間経口投与した成績では、有意な血圧下降、全末梢抵抗の減少及び心拍出量の増加傾向がみられたが、心拍数には変動は認められなかった24),26)。
18.4 血漿レニン活性及びカテコラミン濃度に及ぼす影響
腎性高血圧イヌにドキサゾシン0.1～1.0mg/kgを経口投与した成績では、血漿レニン活性に有意な影響は認められていない。また、本態性高血圧症患者にドキサゾシン2mgを連続経口投与した成績においても、血漿レニン活性、アルドステロン、ノルアドレナリン及びアドレナリン濃度に有意な変動は認められていない6),24)。
薬物動態
16.1 血中濃度
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16.1.1健康成人6名にドキサゾシン錠0.5mg、1mg又は2mgを空腹時に単回経口投与した結果、投与後1.6～1.7時間に最高血漿中濃度に達し、その濃度はそれぞれ4.9ng/mL、9.4ng/mL及び18.2ng/mLであった。血漿中濃度の半減期は10～16時間であった5)。 高血圧症患者7例に2mg錠を1日1回5～8日間連続経口投与した場合の血漿中濃度は4日目以降で定常状態になり、初日の約1.4倍に増加する。また、血漿中濃度半減期は単回投与時11.1時間、連続投与時12.9時間と大差はなかった6)。
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16.1.2生物学的同等性試験
- 〈ドキサゾシン錠1mg「ニプロ」〉
ドキサゾシン錠1mg「ニプロ」とカルデナリン錠1mgのそれぞれ1錠（ドキサゾシンとして1mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ドキサゾシンメシル酸塩濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→34hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→34hr (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| ドキサゾシン錠1mg「ニプロ」 | 138.686±36.841 | 10.805±2.178 | 2.05±1.05 | 9.89±2.33 |
| カルデナリン錠1mg | 132.221±41.758 | 10.932±2.489 | 1.98±0.94 | 10.49±3.57 |
（Mean±S.D., n＝20）
血漿中ドキサゾシンメシル酸塩濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- 〈ドキサゾシン錠2mg「ニプロ」〉
ドキサゾシン錠2mg「ニプロ」とカルデナリン錠2mgのそれぞれ1錠（ドキサゾシンとして2mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ドキサゾシンメシル酸塩濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→34hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→34hr (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| ドキサゾシン錠2mg「ニプロ」 | 271.877±43.402 | 23.574±3.575 | 1.85±0.63 | 10.88±1.64 |
| カルデナリン錠2mg | 279.687±36.177 | 22.533±3.017 | 2.13±0.79 | 11.23±1.16 |
（Mean±S.D., n＝20）
血漿中ドキサゾシンメシル酸塩濃度推移
血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1分布
分布容積は1.2L/kgであり、組織への移行性は良好と考えられる5),9)。
- 16.3.2蛋白結合
ドキサゾシンのヒト血漿蛋白結合率（in vitro）は98.9%であった2),9)。
16.5 排泄
健康成人6名にドキサゾシン錠0.5mg、1mg又は2mgを単回経口投与したときの投与後24時間までの未変化体の尿中排泄率はいずれも1%以下であった。 健康成人2名に14C-標識ドキサゾシン2mgを単回経口投与した場合の投与後7日目までの放射能排泄率は、尿中9%、糞中63%であり、主として糞中へ排泄され、そのほとんどが代謝物として排泄される5),10)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害を伴う高血圧症患者5例と腎機能正常の高血圧症患者7例にドキサゾシン錠2mgを1日1回5～8日間連続経口投与した結果、両群間で血漿中ドキサゾシン濃度の推移に有意な差は認められなかった6)。
- 16.6.2肝機能障害患者
肝機能の低下している患者（肝硬変患者）12例及び健康成人12名にドキサゾシン錠2mgを単回経口投与した結果、臨床的な影響は明らかではないが、ドキサゾシンの肝機能低下患者におけるAUCは246±84ng・hr/mLと健康成人の値172±61ng・hr/mLに比し有意に増大した11)。
- 16.6.3高齢者
健康高齢者12名（平均71.4歳）及び若年健康成人6名にドキサゾシン1mgを静注、又は2mgを単回経口投与した結果、健康高齢者では若年健康成人に比し分布容積は有意に高値を示すが、バイオアベイラビリティー、クリアランス及び血漿中濃度半減期には有意な変化は認められなかった12),13)。
16.8 その他
- 〈ドキサゾシン錠0.5mg「ニプロ」〉
ドキサゾシン錠0.5mg「ニプロ」は、ドキサゾシン錠1mg「ニプロ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた14) 。
- 〈ドキサゾシン錠4mg「ニプロ」〉
ドキサゾシン錠4mg「ニプロ」は、ドキサゾシン錠2mg「ニプロ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた15) 。