トラディアンス配合錠AP

18.1 作用機序

• エンパグリフロジン

腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム-グルコース共役輸送担体2（SGLT2）によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがSGLT1によっても再吸収される54)。エンパグリフロジンはSGLT2選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる55)。

• リナグリプチン

リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。DPP-4は膜結合型プロテアーゼで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織に広く発現しており、インクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を分解し、不活性化する。リナグリプチンはDPP-4の活性を阻害することで、GLP-1とGIPレベルを上昇させ、これらインクレチンによる強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用により、インスリン分泌が促進される56)。さらに、GLP-1の作用によりグルカゴン放出も抑制される。この作用により食後の血糖コントロールを改善する。

18.2 薬理作用

• 1. 18.2.1エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用時の血糖低下作用

Zucker糖尿病肥満（ZDF）ラットを用いた経口糖負荷試験において、エンパグリフロジンとリナグリプチンの単回併用投与により、いずれか単剤を投与した時に比べて血漿グルコース濃度上昇が抑制された57)。

• エンパグリフロジン

1. 18.2.2SGLT2阻害作用

In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し（IC50：1.3nM）、ヒトSGLT1（IC50：6278nM）と比較して約5000倍の選択性を示した58)。

2. 18.2.3尿中グルコース排泄促進作用

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後7時間）を増加させた55)。 日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた59)。

3. 18.2.4血糖低下作用

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した55)。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目（摂食下）及び投与37日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた60)。 日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた61)。

• リナグリプチン

1. 18.2.5DPP-4阻害作用

リナグリプチンは、in vitroにおいて、ヒトDPP-4（血漿、Caco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC50値：1～3.6nM）62)。リナグリプチンの血漿中のDPP-4活性に対する阻害作用（80%以上）は、その薬物動態特性により、24時間持続する22)。

2. 18.2.6耐糖能及び糖代謝改善作用

リナグリプチンは正常動物（マウス及びラット）において、GLP-1とインスリンの分泌を増大し、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した62)。さらに、2型糖尿病を示す数種のモデル動物（db/dbマウス、肥満Zucker Fattyラット、ZDFラット）においても、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した62)。重度のインスリン抵抗性を持つdb/dbマウスにおいて、HbA1cを有意に低下させた63)。 日本人の2型糖尿病患者において、リナグリプチンは血中GLP-1濃度を増加させ、血糖値を低下させた64)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人を対象として、本剤又は単剤併用をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与した。本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン10mg/5mg）と単剤併用（エンパグリフロジン10mgとリナグリプチン5mg）投与後（56例）、並びに本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン25mg/5mg）と単剤併用（エンパグリフロジン25mgとリナグリプチン5mg）投与後（42例）の血漿中濃度推移データを図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。本剤の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは、単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤であることが確認されている。3),4)（外国人データ）

図1　健康成人に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値+標準偏差）

算術平均値（変動係数％）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

• エンパグリフロジン

エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。

• リナグリプチン

健康成人男性に、リナグリプチン10mg注）を錠剤として経口投与したとき及び5mgを静脈内投与したとき（各10例）のデータを用いて絶対バイオアベイラビリティを算出した結果、約30％であった（母集団薬物動態解析による推定値）5)。（外国人データ）

2. 16.2.2食事の影響

日本人健康成人男性（22例）に、本剤（エンパグリフロジン/リナグリプチン25mg/5mg）を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-tzの幾何平均値の比（食後投与/空腹時投与）とその90％信頼区間は、エンパグリフロジンで74.9［66.3, 84.6］％及び86.0［83.4, 88.7］％、リナグリプチンで55.7［48.2, 64.3］％及び82.2［78.4, 86.2］％であった。空腹時投与に比べてtmaxの中央値はエンパグリフロジンで1.0時間、リナグリプチンで0.5時間延長した。6) 注）リナグリプチンの承認用量は5mgである。

16.3 分布

• エンパグリフロジン

1. 16.3.1日本人2型糖尿病患者（腎機能正常、8例）にエンパグリフロジン25mgを単回経口投与したときのエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率は84.7％であった7)。外国人健康成人男性（8例）に14C-エンパグリフロジン50mg注）溶液を経口投与したときの血球／血漿の放射能濃度の分布比は28.6～36.8％であった8)。

• リナグリプチン

1. 16.3.2リナグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は濃度依存的であり、2nMでの98.8％から20nMでの84％へと減少した。30nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった9)。

• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。

16.4 代謝

• エンパグリフロジン

1. 16.4.1ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞では、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった10)。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった2),10)。 エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害せず11),12)、CYP1A2、2B6、3A4を誘導しなかった13)。（in vitroデータ）

2. 16.4.2健康成人男性に14C-エンパグリフロジン50mg注）溶液を経口投与したとき（8例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は75％超）、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった（血漿中放射能に対する割合は約3.3～7.4％）1)。（外国人データ）

• リナグリプチン

1. 16.4.3ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞での14C-リナグリプチンの代謝は極めて低い。主たる代謝物の生成にはCYP3A4のみが関与していた14)。 リナグリプチンはヒト肝ミクロソームのCYP3A4活性を競合的に阻害するがその程度は弱く（Ki=115μM）、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、4A11を阻害しなかった。また、ヒト肝ミクロソームのCYP3A4を弱～中程度に不可逆的に阻害した15)。CYP1A2、2B6、3A4を誘導しなかった16)。（in vitroデータ）

2. 16.4.4健康成人に14C-リナグリプチン10mg注）を経口投与したとき（6例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は約62％）、主な代謝物はCYP3A4によって生成するピペリジニル基の水酸化体であった（血漿中放射能に対する割合は約5％）17)。（外国人データ）

• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。また、リナグリプチンの承認用量は5mgである。

16.5 排泄

• エンパグリフロジン

1. 16.5.1日本人健康成人男性（各6例）にエンパグリフロジン10mg及び25mgを単回経口投与したときの投与後72時間までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ投与量の21.3％及び22.9％であった18)。

2. 16.5.2健康成人男性（8例）に14C-エンパグリフロジン50mg注）溶液を単回経口投与したとき、投与放射能の約54.4％が尿中に、約41.2％が糞中に排泄された1)。（外国人データ）

3. 16.5.3エンパグリフロジンはP-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3の基質であった。また、エンパグリフロジンはBCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3に対して弱い阻害作用（IC50値：各114、295、71.8、58.6μM）を示したが、P-gpに対して阻害作用を示さなかった。19),20),21)（in vitroデータ）

• リナグリプチン

1. 16.5.4日本人健康成人（6例）にリナグリプチン5mgを単回経口投与したときの投与24時間後までの尿中未変化体排泄率は約0.6％であった22)。

2. 16.5.5健康成人（6例）に14C-リナグリプチン10mg注）を単回経口投与したとき、投与後96時間までに投与放射能の約5％が尿中に、約80％が糞中に排泄された17)。（外国人データ）

3. 16.5.6リナグリプチンはP-gpの基質であり、弱い阻害剤であった（IC50：約55μM）23)。（in vitroデータ）

• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。また、リナグリプチンの承認用量は5mgである。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

• エンパグリフロジン

日本人腎機能正常（推定糸球体濾過量［eGFR］≥90mL/min/1.73m2、8例）及び軽度（eGFR 60～＜90mL/min/1.73m2、8例）、中等度（eGFR 30～＜60mL/min/1.73m2、8例）、高度腎機能障害（eGFR 15～＜30mL/min/1.73m2、8例）の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれCmaxについて、93.5［72.2, 121］％、92.2［71.2, 119］％、94.0［72.6, 122］％であり、AUC0-∞について129［106, 157］％、144［118, 175］％、152［125, 185］％であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量（UGE0-24h）のベースラインからの変化量の平均値は、腎機能正常患者で75.0g、軽度腎機能障害患者で62.6g、中等度腎機能障害患者で57.9g、高度腎機能障害患者で23.7gと腎機能の低下とともに減少した。7) 末期腎不全患者（8例）にエンパグリフロジン50mg注）単回経口投与を行った場合、Cmax及びAUC0-∞の正常腎機能患者（8例）に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、104［81.2, 133］％及び148［120, 183］％であった。UGE0-24hのベースラインからの変化量の平均値は0.78gであった24)。（外国人データ）

• リナグリプチン

健康被験者（クレアチニンクリアランス［Ccr］＞80mL/min、6例）及び軽度（Ccr＞50～≤80mL/min、6例）、中等度腎機能障害患者（Ccr＞30～≤50mL/min、6例）にリナグリプチン5mg単回及び反復投与、並びに高度（Ccr≤30mL/min、6例）及び末期腎機能障害患者（Ccr≤30mL/minで血液透析が必要、6例）にリナグリプチン5mg単回投与を行った。単回投与後のAUC0-24hは健康被験者に比べて、軽度、中等度、高度、末期腎機能障害患者でそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.4倍、1.5倍であり、Cmaxはそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.5倍、1.5倍であった。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて、軽度及び中等度腎機能障害患者でそれぞれ約1.1倍及び1.7倍であり、Cmax,ssはそれぞれ約1.0倍及び1.5倍であった。 腎機能正常（11例）及び高度腎機能障害を有する（10例）2型糖尿病患者にリナグリプチン5mg反復投与を行った。高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における反復投与後のAUCτ,ss及びCmax,ssは腎機能正常2型糖尿病患者に比べて、ともに約1.4倍であった。腎機能障害患者の累積係数は健康被験者と同程度であり、尿中排泄率は腎機能障害の程度によらず全群で低かった。25)（外国人データ）

2. 16.6.2肝機能障害患者

• エンパグリフロジン

肝機能正常被験者（12例）及び軽度（Child-Pughスコア5又は6、8例）、中等度（Child-Pughスコア7～9、8例）、高度（Child-Pughスコア10～15、8例）肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg注）単回経口投与を行った。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれCmaxについて104［82.3, 131］％、123［97.7, 156］％、148［118, 187］％であり、AUC0-∞について123［98.9, 153］％、147［118, 183］％、175［140, 218］％であった。26)（外国人データ）

• リナグリプチン

健康被験者（8例）及び軽度（Child-Pughスコア6、8例）、中等度（Child-Pughスコア7～9、9例）、高度（Child-Pughスコア10～15、8例）肝機能障害患者にリナグリプチン5mg単回投与、並びに健康被験者及び軽度、中等度肝機能障害患者にリナグリプチン5mg1日1回7日間反復投与を行った。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ約0.8倍及び0.9倍であり、Cmax,ssは約0.6倍及び0.9倍であった。また、高度肝機能障害患者のAUC0-24hは健康被験者に比べて1.0倍、Cmaxは0.8倍であった。 肝機能障害患者におけるリナグリプチンの曝露は健康被験者よりやや低く（最大36％：軽度肝機能障害患者のCmax,ss）、肝機能の低下に伴う曝露の増加はみられなかった。27)（外国人データ）

3. 16.6.3高齢者

• エンパグリフロジン

2型糖尿病患者3208例（日本人患者628例を含む）を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてエンパグリフロジンのAUCτ,ssは65歳では8.00％、75歳では12.5％高くなると予測された。28)

• リナグリプチン

日本人2型糖尿病患者（159例）にリナグリプチン5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数％）は65歳未満で6.57nM（31.1％）、65歳以上で7.66nM（26.9％）であった。29)

注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。

16.7 薬物相互作用

• 1. 16.7.1エンパグリフロジンとリナグリプチンの併用

健康成人男性（16例）にエンパグリフロジン50mg注）とリナグリプチン5mgを1日1回7日間反復併用投与した場合、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。30)（外国人データ）

• エンパグリフロジン

1. 16.7.2エンパグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

メトホルミン31)、グリメピリド32)、ピオグリタゾン33),34)、シタグリプチン35)、ワルファリン36)、ベラパミル37)、ラミプリル37)、シンバスタチン38)、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）39)との併用によるエンパグリフロジンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。 ゲムフィブロジル40)、リファンピシン41)及びプロベネシド41)との併用投与によりエンパグリフロジンのAUCは59％、35％及び53％、Cmaxは15％、75％及び26％上昇した。これらの薬物動態の変化は臨床的に問題ないと考えられた。

2. 16.7.3併用薬の薬物動態に及ぼすエンパグリフロジンの影響

エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン31)、グリメピリド32)、ピオグリタゾン33),34)、シタグリプチン35)、ワルファリン36)、ジゴキシン37)、ラミプリル37)、シンバスタチン38)、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）39)、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）42)の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。

• リナグリプチン

1. 16.7.4リナグリプチンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

メトホルミン43)、ピオグリタゾン44)、グリベンクラミド45)との併用によるリナグリプチンの薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。 リトナビル46)及びリファンピシン47)との併用投与により、リナグリプチンのAUCは2倍上昇及び40％低下、Cmaxは3倍上昇及び44％低下した。

2. 16.7.5併用薬の薬物動態に及ぼすリナグリプチンの影響

リナグリプチンの併用によるシンバスタチン48)、メトホルミン43)、ピオグリタゾン44)、グリベンクラミド45)、ワルファリン49)、ジゴキシン50)、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）51)の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった。

• 注）エンパグリフロジンの承認用量は10mg及び25mgである。