デュタステリドカプセル0.5mgZA「イワキ」

18.1 作用機序

デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する1型及び2型5α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは男性型脱毛症に関与する主なアンドロゲンである25) 。

18.2 5α還元酵素阻害作用

In vitroにおいて、ヒト1型及び2型5α還元酵素を阻害した26) 。

18.3 血清中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

男性の男性型脱毛症患者にデュタステリド0.1及び0.5mgを1日1回24週間反復経口投与した時の結果を下表に示す27) 。

調整済み平均値、40例、注）39例

18.4 頭皮中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

男性の男性型脱毛症患者にデュタステリド0.1及び0.5mgを1日1回反復経口投与した時、投与6ヵ月のジヒドロテストステロン濃度はベースラインからそれぞれ血清中で65及び90%減少し、頭皮中で40及び52%減少した（調整済み平均値）。また、デュタステリド投与による頭皮中ジヒドロテストステロン濃度の低下と発毛作用（毛髪数のベースラインからの増加量）との間には関連性がみられた28) （外国人データ）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人にデュタステリド0.5mgを単回経口投与した時、投与後1.5時間に最高血清中薬物濃度（Cmax平均値：3288.5pg/mL）に達し、AUC0-tは52316.9hr・pg/mL（平均値）であった4) 。（外国人データ：表1）。

平均値±標準偏差、33例 Tmax：中央値（範囲）

1. 16.1.2反復投与

男性の男性型脱毛症患者にデュタステリド0.05～2.5mg注）を1日1回24週間反復経口投与した時、投与後24週の平均血清中薬物濃度は0.1及び0.5mg投与群でそれぞれ1.51±0.96及び30.69±13.90ng/mLであった。消失は非線形であり、血清中デュタステリド濃度が低い場合、高濃度域と比べて速やかに消失した。デュタステリド0.1及び0.5mgを24週間反復投与した時、血清中薬物濃度はそれぞれ最終投与後12及び20週時で定量下限（0.1ng/mL）未満であった5) （外国人データ）。 前立腺肥大症患者にデュタステリド0.5mgを1日1回6ヵ月間反復経口投与した時、投与後6ヵ月の血清中薬物濃度は44.82±17.91ng/mLであった。また、定常状態におけるt1/2は3.4±1.2週間であった6) 。

2. 16.1.3生物学的同等性試験

デュタステリドカプセル0.5mgZA「イワキ」とザガーロカプセル0.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（デュタステリド0.5mg）を健康成人男性に絶食単回経口投与し、血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両製剤の生物学的同等性が確認された7) 。

（Mean±S.D.,n=31）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人にデュタステリド2.5 mg注）を食後単回経口投与した時、薬物動態パラメータに若干の変化を認め、AUC0-∞は空腹時投与の2573から2197ng・hr/mLに減少した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない8) 。

2. 16.2.2生物学的利用率

健康成人にデュタステリド0.5mgを単回経口投与した時、生物学的利用率は59%であった9) （外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

In vitro試験において、デュタステリド（2000ng/mL）のヒト血清蛋白結合率は99.8%と高く、血清アルブミン、α1-酸性糖蛋白、コルチコステロイド結合グロブリン及び性ホルモン結合グロブリンに対する結合率は、それぞれ99.0%、96.6%、89.2%及び87.6%であった。また、これらの蛋白に対する結合率は20～2000ng/mLの範囲で線形であった10) （限外ろ過法）。

2. 16.3.2精液移行

健康成人にデュタステリド0.5mgを反復経口投与した時、精液中/血清中薬物濃度比は平均11.5%であった11) （外国人データ）。

16.4 代謝

1. 16.4.1主な代謝酵素

In vitro試験において、デュタステリドはCYP3A4/CYP3A5によって水酸化されたが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び2E1では代謝されなかった12) 。

2. 16.4.2代謝酵素阻害

In vitro試験において、デュタステリドはCYP1A2、2C9及び2D6活性を阻害しなかったが、CYP2C19及び3A4活性を阻害し、IC50は50μMであった13) 。

3. 16.4.3代謝酵素誘導

In vitro試験において、デュタステリドはPXR活性化によるCYP3A4誘導能を示さなかった14) 。

4. 16.4.4主代謝物

前立腺肥大症患者にデュタステリド0.5mgを1日1回反復経口投与した時、主代謝物として1,2-二水素化体、4’-水酸化体、6-水酸化体が確認された6) 。

16.5 排泄

1. 16.5.1単回投与

健康成人にデュタステリド1～20mg注）を単回経口投与した時、投与後48時間以内の尿中に未変化体は検出されなかった15) 。

2. 16.5.2反復投与

健康成人にデュタステリド0.5mgを1日1回6ヵ月以上反復経口投与した時、糞中に約5%の未変化体が排泄され、関連物質（未変化体＋代謝物）として約42%が回収された。尿中への未変化体の排泄は0.1%未満であり、関連物質の排泄も微量であった16) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1高齢者

24～87歳の健康成人にデュタステリド5mg注）を単回経口投与した時、50～69歳及び70歳以上の年齢群のt1/2は49歳以下の年齢群に比べて延長し、AUC0-∞は約20%増加した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない17) （外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1トランスポーター阻害作用

In vitro試験において、デュタステリドはOAT3、OATP1B1及びOATP1B3輸送を阻害し、IC50の最小値はそれぞれ0.5、0.8及び20μMであったが、いずれも臨床血清中濃度（約0.07μM）より高かった。また、デュタステリドはMRP2及びOAT1輸送を阻害しなかった18) 。

2. 16.7.2CYP3A4阻害作用を有する薬剤

3. (1) In vitro試験において、デュタステリドの酸化的代謝はCYP3A4阻害作用を有するケトコナゾールによって阻害された12) 。

4. (2)CYP3A4阻害薬とデュタステリドの薬物相互作用試験は実施されていないが、前立腺肥大症患者を対象とした臨床試験での母集団薬物動態解析の結果、ベラパミル塩酸塩又はジルチアゼム塩酸塩との併用により、デュタステリドのクリアランスが低下した19) （外国人データ）。

5. 16.7.3その他の薬剤

デュタステリド0.5mgあるいは5mg注）と、コレスチラミン、ワルファリン、ジゴキシン、タムスロシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩との併用において薬物相互作用は認められなかった20) （外国人データ）。 注）本剤の承認用量は1日1回0.1又は0.5mgである。