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集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静
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局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静
Clinical snapshot
デクスメデトミジン静注液200μg/50mLシリンジ「ニプロ」
デクスメデトミジン塩酸塩静注液
添付文書改訂
2025年01月01日
【警告】
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1.1*本剤の投与により低血圧、高血圧、徐脈、心室細動等があらわれ、心停止にいたるおそれがある。したがって、本剤は、患者の呼吸状態、循環動態等の全身状態を注意深く継続的に監視できる設備を有し、緊急時に十分な措置が可能な施設で、本剤の薬理作用を正しく理解し、集中治療又は非挿管下での鎮静における患者管理に熟練した医師のみが使用すること。また、小児への投与に際しては、小児の集中治療に習熟した医師が使用すること。
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1.2迷走神経の緊張が亢進しているか、急速静注、単回急速投与等、通常の用法・用量以外の方法で本剤を投与した場合に重篤な徐脈、洞停止等があらわれたとの報告があるので、本剤は定められた用法・用量に従い、緩徐に持続注入することを厳守し、患者の状況を慎重に観察するとともに、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
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〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉*通常、成人には、デクスメデトミジンを6μg/kg/時の投与速度で10分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として0.2～0.7μg/kg/時の範囲で持続注入する（維持投与）。また、維持投与から開始することもできる。 通常、6歳以上の小児には、デクスメデトミジンを0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2～1.0μg/kg/時の範囲で持続注入する。 通常、修正在胎（在胎週数＋出生後週数）45週以上6歳未満の小児には、デクスメデトミジンを0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2～1.4μg/kg/時の範囲で持続注入する。 なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
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〈局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉
通常、成人には、デクスメデトミジンを6μg/kg/時の投与速度で10分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として0.2～0.7μg/kg/時の範囲で持続注入する（維持投与）。なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1移送を伴う場合には、患者管理に熟練した医師の付き添いのもと、循環動態、呼吸等について継続的な監視体制が整った状況で投与し、循環動態の変動及び呼吸等に特に注意すること。
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8.2本剤はα2受容体刺激作用に基づく鎮痛作用を有するため、他の鎮痛剤と併用する際には鎮痛剤の過量投与に注意すること。
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8.3本剤投与中は至適鎮静レベルが得られるよう患者の全身状態を観察しながら投与速度を調節すること。本剤を投与されている患者は刺激を与えると容易に覚醒し、速やかに反応するが、これは本剤の特徴であるため、他の臨床徴候及び症状がない場合、効果不十分であると考えないよう注意すること。
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8.4本剤の初期負荷投与中にあらわれる一過性の血圧上昇に対しては、投与速度の減速を考慮する必要があるが、重大な血圧上昇があらわれた場合には、さらに適切な処置を行うこと。
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8.5本剤投与中はバイタルサインの変動に注意して循環器系に対する観察及び対応を怠らないこと。
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8.6本剤を長期投与した後、使用を突然中止した場合、クロニジンと同様のリバウンド現象があらわれるおそれがある。これらの症状として神経過敏、激越及び頭痛があらわれ、同時に又はこれに続いて血圧の急激な上昇及び血漿中カテコラミン濃度の上昇があらわれるおそれがある。
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8.7長期投与後の急激な投与中止により、離脱症状があらわれることがあるため、投与を中止する場合には徐々に減量するなど慎重に行うこと。
- 〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉
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8.8本剤の投与に際しては集中治療に習熟した医師が本剤の薬理作用を正しく理解した上で患者の全身状態を注意深く継続して監視すること。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるよう準備をしておくこと。
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8.9人工呼吸器からの離脱の過程及び離脱後では、患者の呼吸状態を十分に観察すること。
- 〈局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉
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8.10本剤の投与に際しては非挿管下での鎮静における患者管理に熟練した医師が、本剤の薬理作用を正しく理解し、患者の鎮静レベル及び全身状態を注意深く継続して管理すること。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるよう準備をしておくこと。
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8.11局所麻酔下における手術・処置を行う医師とは別に、意識状態、呼吸状態、循環動態等の全身状態を観察できる医療従事者をおいて、手術・処置中の患者を観察すること。
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8.12本剤は適切に鎮痛を行った上で使用すること。
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8.13硬膜外・脊髄くも膜下麻酔時には、輸液の投与等により、循環動態の変動が安定した後に本剤の投与を開始する等、併用に注意すること。
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8.14全身状態に注意し、手術・処置後は患者が回復するまで管理下に置くこと。なお、鎮静の影響が完全に消失するまでは自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事しないよう、患者に注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心血管系障害のある患者
患者の全身状態を十分に観察しながら投与速度を調節すること。徐脈に対してはあらかじめアトロピンの投与、ペースメーカーの使用を考慮すること。低血圧、徐脈があらわれやすくなる。特に高度な心ブロックを伴う患者等は重度の徐脈があらわれるおそれがある。
- 9.1.2心機能が低下している患者
投与速度の急激な変更は避け、常に循環動態及び出血量を監視しながら慎重に投与速度を調節すること。また、必要に応じて強心薬及び血管作動薬を併用しながら、慎重に投与し、適切な循環動態の維持を行うこと。本剤の初期負荷投与時に一過性の血圧上昇があらわれることがあり、予期せぬ重篤な循環動態の変動を誘発するおそれがある。
- 9.1.3循環血流量が低下している患者
本剤投与開始前及び投与中に輸液負荷等を行い、患者の全身状態を慎重に観察しながら投与速度を調節すること。低血圧があらわれやすくなる。循環血流量が低下した状態で低血圧が持続した場合には、特に注意を払って投与速度の減速を考慮すること。肝血流量の低下から本剤の消失が遅延するおそれがある。
- 9.1.4血液浄化を受けている患者
頻回に鎮静深度を観察しながら必要に応じて本剤の投与速度を調節すること。持続血液浄化法の導入時、終了時、あるいはカラム交換時や血液量、水分除去率の変更時には特に注意を払い、患者の鎮静深度及び循環動態を観察すること。
- 9.1.5薬物依存又は薬物過敏症の既往歴のある患者
9.2 腎機能障害患者
投与速度の減速を考慮し、患者の全身状態を観察しながら慎重に投与すること。鎮静作用の増強や副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
投与速度の減速を考慮し、特に重度の肝機能障害患者に対しては、患者の全身状態を慎重に観察しながら投与速度を調節すること。肝機能障害の程度が重度になるにしたがって本剤の消失が遅延し、鎮静作用の増強や副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.5 妊婦
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、生存胎児数の減少、胎盤移行性、子宮血流量低下によると考えられる胎児体重の低下及び骨化遅延が認められている。ヒトにおいて胎盤移行性が認められている。
9.6 授乳婦
本剤投与後24時間は授乳を避けさせること。動物試験（ラット）及びヒトにおいて、乳汁移行性が認められている。
9.7 小児等
- 〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉
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9.7.1*低出生体重児及び新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
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9.7.2*小児への投与に際しては、小児の集中治療に習熟した医師が使用すること。小児では成人よりも低血圧、徐脈、呼吸抑制、嘔吐、悪心、激越及び発熱の有害事象が高頻度に認められた。特に心拍出量が心拍数に依存している低年齢の小児では徐脈の影響が大きいため、より注意深く観察し、慎重に投与すること。
- 〈局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉
- 9.7.3*18歳未満の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
投与速度の減速を考慮し、患者の全身状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能の低下により、鎮静作用の増強や低血圧や徐脈等の副作用があらわれやすくなるおそれがある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ベンゾジアゼピン系薬剤 • ミダゾラム、ジアゼパム等全身麻酔剤 • プロポフォール、セボフルラン1)等局所麻酔剤 • リドカイン塩酸塩等中枢神経系抑制剤 • モルヒネ塩酸塩水和物、フェンタニルクエン酸塩、バルビツール酸誘導体等 |
血圧低下、心拍数低下、呼吸数低下等の症状があらわれるおそれがあるので、併用する場合には本剤の投与速度を減速する、本剤あるいは他の鎮静薬、鎮痛薬の投与量を減量する等、慎重に投与すること。 | 相互に作用（鎮静・麻酔・鎮痛作用、循環動態への作用）を増強するため |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| AG比異常 | 1%未満 |
| AVブロック | 1%未満 |
| NPN上昇 | 1%未満 |
| T波逆転 | 1%未満 |
| γ-GTP上昇 | 1%未満 |
| アシドーシス | 1%未満 |
| アルカリフォスファターゼ上昇 | 1%未満 |
| うつ病 | 1%未満 |
| おくび | 1%未満 |
| ジストニア | 1%未満 |
| せん妄 | 1%未満 |
| チアノーゼ | 1%未満 |
| ニューロパシー | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 上室性不整脈 | 1%未満 |
| 上室性頻脈 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不全麻痺 | 1%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 乏尿 | 1%未満 |
| 低カリウム血症 | 1%未満 |
| 低換気症 | 1%未満 |
| 低蛋白血症 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 光視症 | 1%未満 |
| 凝固障害 | 1%未満 |
| 出血 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 呼吸不全 | 1%未満 |
| 呼吸性アシドーシス | 1%未満 |
| 呼吸障害 | 1%未満 |
| 咳 | 1%未満 |
| 喀血 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気（4.4%） | 頻度不明 |
| 多尿 | 頻度不明 |
| 多汗 | 1%未満 |
| 失神 | 1%未満 |
| 好酸球増多症 | 1%未満 |
| 尿閉 | 1%未満 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 徐呼吸（3.6%） | 頻度不明 |
| 循環不全 | 1%未満 |
| 心ブロック | 1%未満 |
| 心不全 | 1%未満 |
| 心室性不整脈 | 1%未満 |
| 心室性頻脈 | 1%未満 |
| 心房性不整脈 | 1%未満 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 心疾患 | 1%未満 |
| 心筋梗塞 | 1%未満 |
| 心筋虚血 | 1%未満 |
| 心電図QT延長 | 1%未満 |
| 心電図異常 | 1%未満 |
| 急性腎障害 | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 意識低下 | 1%未満 |
| 感染 | 1%未満 |
| 播種性血管内凝固症候群 | 1%未満 |
| 敗血症 | 1%未満 |
| 昏迷 | 1%未満 |
| 期外収縮 | 1%未満 |
| 末梢性虚血 | 1%未満 |
| 気管支痙攣 | 1%未満 |
| 気胸 | 1%未満 |
| 洞性不整脈 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 激越 | 頻度不明 |
| 無気肺 | 1%未満 |
| 特異的心電図異常 | 1%未満 |
| 狭心症 | 1%未満 |
| 異常感 | 1%未満 |
| 異常高熱 | 1%未満 |
| 疼痛 | 1%未満 |
| 痙攣 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 白血球増加症 | 1%未満 |
| 知覚脱失 | 1%未満 |
| 神経炎 | 1%未満 |
| 神経痛 | 1%未満 |
| 神経過敏 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 1%未満 |
| 紅斑性皮疹 | 1%未満 |
| 耳不快感 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 肺うっ血 | 1%未満 |
| 肺水腫 | 1%未満 |
| 肺炎 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸水 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 脚ブロック | 1%未満 |
| 脳出血 | 1%未満 |
| 脳血管障害 | 1%未満 |
| 腎機能異常 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 落ち着きのなさ | 1%未満 |
| 薬剤離脱症候群 | 頻度不明 |
| 血圧変動 | 1%未満 |
| 血小板減少症 | 1%未満 |
| 血液量減少 | 1%未満 |
| 血液量過多 | 1%未満 |
| 血清ALT上昇 | 1%未満 |
| 血清AST上昇 | 1%未満 |
| 血管拡張 | 1%未満 |
| 血管痙攣 | 1%未満 |
| 血管障害 | 1%未満 |
| 複視 | 1%未満 |
| 視覚異常 | 1%未満 |
| 言語障害 | 1%未満 |
| 貧血 | 1%未満 |
| 錯乱 | 1%未満 |
| 錯覚 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高ナトリウム血症 | 頻度不明 |
| 高炭酸ガス血症 | 1%未満 |
| 高血圧悪化 | 1%未満 |
| 高血糖 | 1%未満 |
| 黄疸 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
デクスメデトミジンは脳内青斑核に分布する中枢性α2アドレナリン受容体を介して、大脳皮質等の上位中枢の興奮・覚醒レベル上昇を抑制することにより鎮静作用を発現する29)。
18.2 α受容体に対する作用
受容体親和性試験において、デクスメデトミジンはα1受容体に比してα2アドレナリン受容体に対する選択性が高く、デクスメデトミジンのラット大脳皮質における中枢性α1、α2アドレナリン受容体に対する親和性（pKi値）は、α2：9.27、α1：6.16であり、デクスメデトミジンのα2受容体への親和性はα1受容体への親和性よりも約1300倍高かった30)。
18.3 鎮静作用
マウス、ラット、イヌで、中枢性α2アドレナリン受容体刺激作用に基づく鎮静作用（自発運動の低下、正向反射の消失、催眠脳波の出現等）が認められた31),32),33),34),35)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1成人
日本人の健康成人男女（54例：6例9群、平均体重：約66kg）に、目標血漿中濃度が0.1～1.25ng/mLとなるように、デクスメデトミジンを1～6μg/kg/時で10～35分間投与後、維持用量として0.056～0.7μg/kg/時で50分～24時間持続投与した場合の薬物動態パラメータは以下のとおりであった3),4)。
| 薬物動態パラメータ | 平均値±S.D. |
|---|---|
| t1/2（hr） | 2.39±0.71 |
| CL（L/hr） | 35.47±11.95 |
| Vss（L/kg） | 1.54±0.983 |
- 16.1.2*小児
集中治療下で鎮静を必要とする修正在胎45週以上17歳未満の日本人小児患者（46例）に、デクスメデトミジンを0.2μg/kg/時で投与開始後、至適鎮静レベルが得られるように、修正在胎45週以上6歳未満の小児は0.2～1.4μg/kg/時、6歳以上17歳未満の小児は0.2～1.0μg/kg/時の範囲で持続注入したときの投与終了1～2時間前もしくは漸減開始直前の平均血漿中デクスメデトミジン濃度は0.70～1.01ng/mLで、成人の目標血漿中濃度（0.3～1.25ng/mL）の範囲内であった。血漿中デクスメデトミジン濃度を用い、母集団薬物動態解析により薬物動態パラメータを推定した。体重で補正したCL及びVssは成人と比較して高く、特に6歳未満の小児でより高くなる傾向が認められた。消失半減期は成人よりも短かった5),6),7)。
| 修正在胎 45週－12ヵ月 （N=11） |
12－24ヵ月 （N=16） |
2－6歳 （N=11） |
6－17歳 （N=8） |
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|---|---|---|---|---|
| 維持投与量 （μg/kg/hr） |
0.2－1.4 | 0.2－1.4 | 0.2－1.4 | 0.2－1.0 |
| 体重（kg） | 6.4±1.2 | 9.5±1.7 | 15.3±3.1 | 34.0±15.1 |
| CL（L/hr） | 7.52±2.68 | 9.47±3.08 | 16.32±4.01 | 27.27±8.97 |
| CL（L/hr/kg） | 1.15±0.29 | 0.99±0.26 | 1.07±0.19 | 0.83±0.12 |
| Vss（L/kg） | 2.52±0.40 | 2.26±0.34 | 2.21±0.25 | 1.79±0.24 |
| t1/2（hr） | 1.59±0.44 | 1.64±0.35 | 1.48±0.28 | 1.52±0.30 |
平均値±S.D.
16.3 分布
ヒトにおける蛋白結合率を検討したところ、デクスメデトミジンの蛋白結合率（平均値±S.D.）は93.72±0.40%（N=4）であった。デクスメデトミジンの結合性は、0.85～85ng/mLの濃度範囲で一定であり、性差は認められず、他剤の存在下でも一定であった8),9)。肝機能障害患者では、蛋白結合率の低下がみられた10)。
16.4 代謝
健康成人男子に［3H］デクスメデトミジン塩酸塩2.0μg/kgを単回静脈内投与すると、2種のN-グルクロン酸抱合体として主に代謝され、血漿中総放射能の約41%を占めた11)。
16.5 排泄
健康成人男子に［3H］デクスメデトミジン塩酸塩2.0μg/kgを単回静脈内投与したときに認められたN-グルクロン酸抱合体は主に尿中に排泄され、投与開始24時間後までに投与放射能の約85%が尿中に排泄された。72時間後までに、投与放射能の93.8%が尿中に、2.2%が糞中に排泄され、排泄は速やかであった12)。尿中に未変化体のデクスメデトミジンは検出されなかった13)。なお、デクスメデトミジンは、主に肝血流量依存性の薬剤である14)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害患者における薬物動態
健康被験者及び軽度、中等度及び重度肝機能障害患者（それぞれChild-Pugh分類15)によるGrade A、B、Cに対応）に0.6μg/kgを10分間で単回静脈内投与したときの薬物動態は以下のとおりであった。デクスメデトミジンの消失半減期は、肝機能障害の重症度に相関して有意に延長し、遊離体クリアランス（CLf）は重症度に相関して低下し、それぞれ健康被験者の約59%、51%、32%であった。また、肝機能障害の程度が重度になるに従い、鎮静深度が深くなり、鎮静状態の持続が認められた。有害事象の発現例数は、健康被験者（8/20）に比べ肝機能障害患者（16/20）で多かった10),16)（外国人データ）。
| 薬物動態 パラメータ |
健康被験者 （N=18） |
肝機能障害患者 | ||
|---|---|---|---|---|
| 軽度（N=6） | 中等度（N=7） | 重度（N=6） | ||
| 総投与量（μg） | 39.9±6.7 | 36.9±9.0 | 38.8±11.7 | 45.2±5.1 |
| 蛋白結合率（%）a） | 89.7±1.6 | 87.9±0.9 | 86.5±2.0 | 82.1±3.8 |
| Cmax（ng/mL） | 0.901±0.487 | 0.930±0.319 | 0.877±0.498 | 0.760±0.244 |
| Cmax,f（ng/mL）a） | 0.103±0.016 | 0.120±0.025 | 0.123±0.090 | 0.136±0.027 |
| AUC0-∞（ng・hr/mL） | 1.02±0.28 | 1.30±0.42 | 1.74±0.59 | 2.03±0.26 |
| t1/2（hr） | 2.45±0.47 | 3.87±1.70 | 5.39±2.19 | 7.45±1.44 |
| CL（L/hr） | 41.9±12.7 | 31.0±11.4 | 27.0±12.8 | 22.4±2.4 |
| CLf（L/hr）a） | 417.7±160.5 | 247.9±85.5 | 211.7±140.6 | 132.9±34.6 |
| Vss（L） | 119.6±41.1 | 102.0±17.5 | 103.4±35.3 | 209.2±40.0 |
| Vss,f（L）a） | 1238.7±488.6 | 776.0±172.1 | 741.0±338.3 | 1166.9±217.1 |
平均値±S.D. a）健康被験者、軽度、中等度、重度の肝機能障害患者のそれぞれN=12、3、6、5例から各パラメータを算出
- 16.6.2腎機能障害患者における薬物動態
重度腎機能障害患者（CrCL：<30mL/min）におけるデクスメデトミジンの薬物動態（Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL、Vss）に、健康被験者との顕著な差は認められなかったが、重度腎機能障害患者では鎮静作用が強くなる傾向がみられた17),18)。腎機能障害患者におけるデクスメデトミジン代謝物の薬物動態は検討されていない。代謝物は主に尿中排泄されることから、腎機能障害患者への長時間投与により代謝物が蓄積される可能性がある（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者における薬物動態
高齢者（>65歳）及び非高齢者（18～65歳）の間で、薬物動態パラメータの差は認められず、薬力学的作用（鎮静作用等）にも臨床的に意義のある反応性の相違は認められなかった19),20)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
健康成人を対象に、鎮静剤（ミダゾラム、プロポフォール）、鎮痛剤（アルフェンタニル）、吸入麻酔剤（イソフルラン）との相互作用を検討したところ、薬物動態学的な相互作用は認められなかったが、鎮静、鎮痛、麻酔作用がそれぞれ増強された。神経筋弛緩剤（ロクロニウム）との明らかな相互作用は認められなかった21)（外国人データ）。