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更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）
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生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
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凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 〈効能共通〉
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2.1エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.2乳癌の既往歴のある患者［乳癌再発リスク増加の報告がある1)。］
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2.3未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。］
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2.4血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者、又はその既往歴のある患者［卵胞ホルモン剤は凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある。］
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2.5動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者
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2.6本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.7授乳婦
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2.8重篤な肝障害のある患者
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2.9診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.10ポルフィリン症で急性発作の既往歴のある患者［発作を誘発する可能性があるとの報告がある。］
- 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
- 2.11妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）〉
通常、成人に対しディビゲル1mg（エストラジオールとして1mg含有）1包（1.0g）を1日1回左右いずれかの大腿部もしくは下腹部に、約400cm2の範囲に塗布する。
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
通常、ディビゲル1mg（エストラジオールとして1mg含有）1包（1.0g）を1日1回、21～28日間、左右いずれかの大腿部もしくは下腹部に、約400cm2の範囲に塗布し、投与期間の後半に黄体ホルモン剤を併用する。
- 〈凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉
通常、ディビゲル1mg（エストラジオールとして1mg含有）2～4包（2.0～4.0g）を1日2回左右いずれかの大腿部もしくは下腹部に、1包あたり約400cm2の範囲に塗布し、子宮内膜の十分な肥厚が得られた時点で、黄体ホルモン剤の併用を開始して、妊娠8週まで本剤の投与を継続する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎があらわれることがあるので、患者に対しては、異常が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
- 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）〉
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**8.2外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。
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8.3使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診ならびに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、使用開始後は定期的に血圧、乳房検診ならびに婦人科検診を行うこと。
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉
- 8.4本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1子宮筋腫のある患者
子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
- 9.1.2子宮内膜症のある患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.3乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.4高血圧、心疾患のある患者、又はその既往歴のある患者
卵胞ホルモン剤の過量投与では体液貯留をきたし、これらの疾患を悪化させるおそれがある。
- 9.1.5糖尿病患者
十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。
- 9.1.6片頭痛、てんかんのある患者
観察を十分に行うこと。症状を悪化させることがある。
- 9.1.7術前又は長期臥床状態の患者
血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。
- 9.1.8全身性エリテマトーデスの患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者
卵胞ホルモン剤の過量投与では体液貯留をきたし、この疾患を悪化させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
使用しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
定期的に肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。肝障害を悪化させるおそれがある。
9.5 妊婦
- 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
- 9.5.1妊婦又は妊娠している可能性がある女性には使用しないこと。
- 〈効能共通〉
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9.5.2卵胞ホルモン剤であるジエチルスチルベストロールを妊娠動物（マウス）あるいは妊婦に投与したとき、出生児に生殖器系臓器の異常が報告されている。エストラジオールのヒトにおける催奇形性の報告はないが、妊娠動物（ラット）への投与によって児の生殖器系臓器に異常が起こることが報告されている。ヒトにおいて、妊娠中の女性ホルモン剤（経口避妊薬等）投与によって児の先天性異常（先天性心臓奇形及び四肢欠損症）のリスク増加の報告がある。
-
9.5.3卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後、腟上皮及び子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。
9.6 授乳婦
使用しないこと。ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている。また、動物実験（マウス）で新生児に卵胞ホルモン剤を投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に使用すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
- 本剤は主に薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝されるので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して使用すること。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン 抗てんかん剤 • フェノバルビタールフェニトイン カルバマゼピン HIV逆転写酵素阻害剤 • エファビレンツネビラピン セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ステロイドホルモン |
本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある。 |
| プロテアーゼ阻害剤 • リトナビルネルフィナビル等 |
本剤の血中濃度が変化するおそれがある。 | これらの薬剤は薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）を誘導又は阻害する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 1%未満 |
| ALT上昇 | 1%未満 |
| AST上昇 | 1%未満 |
| HDL上昇 | 1%未満 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| カリウム低下 | 1%未満 |
| ざ瘡 | 1%未満 |
| ざ瘡注1) | 頻度不明 |
| ざ瘡注1) | 頻度不明 |
| じん麻疹 | 1%未満 |
| そう痒感 | 5%以上 |
| そう痒感注1) | 頻度不明 |
| そう痒感注1) | 頻度不明 |
| トリグリセリド上昇 | 1〜5%未満 |
| トリグリセリド低下 | 1%未満 |
| フィブリノーゲン増加 | 1%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1%未満 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| リビドーや気分の変化 | 頻度不明 |
| 上行大動脈の拡張 | 頻度不明 |
| 下腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 不快感 | 1%未満 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠 | 1%未満 |
| 乏尿 | 頻度不明 |
| 乳房痛 | 1〜5%未満 |
| 乳房緊満感（14.7%） | 5%以上 |
| 乳房腫瘤 | 1%未満 |
| 乳房良性腫瘍 | 1%未満 |
| 乳汁様分泌物 | 1%未満 |
| 乳癌 | 頻度不明 |
| 乳腺症 | 1%未満 |
| 乳頭痛 | 1〜5%未満 |
| 体重の増加 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 全身のそう痒 | 1〜5%未満 |
| 全身浮腫 | 頻度不明 |
| 刺激感 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口唇炎 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 回転性眩暈 | 頻度不明 |
| 塗布部位反応 | 1%未満 |
| 外陰腟不快感 | 1%未満 |
| 外陰部そう痒感 | 1〜5%未満 |
| 多汗症注1) | 頻度不明 |
| 多汗症注1) | 頻度不明 |
| 大脳血栓症 | 頻度不明 |
| 子宮体部細胞診異常 | 1%未満 |
| 子宮内膜症 | 頻度不明 |
| 子宮内膜肥厚 | 1〜5%未満 |
| 子宮出血（27.4%） | 5%以上 |
| 子宮癌 | 頻度不明 |
| 子宮筋腫 | 1〜5%未満 |
| 子宮頚管ポリープ | 頻度不明 |
| 帯下（10.7%） | 5%以上 |
| 急性膵炎 | 頻度不明 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 感覚減退 | 頻度不明 |
| 攻撃性 | 頻度不明 |
| 斑状発疹 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 片頭痛 | 頻度不明 |
| 狭心症 | 頻度不明 |
| 疲労感 | 頻度不明 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球数減少 | 1%未満 |
| 皮下出血 | 1%未満 |
| 皮膚刺激感注1) | 頻度不明 |
| 皮膚刺激感注1) | 頻度不明 |
| 皮膚炎 | 1%未満 |
| 眼瞼浮腫 | 頻度不明 |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 紅斑（11.9%） | 5%以上 |
| 結腸ポリープ | 1%未満 |
| 総コレステロール上昇 | 1%未満 |
| 肝斑注1) | 頻度不明 |
| 肝斑注1) | 頻度不明 |
| 肝機能及び胆汁流量の変化 | 頻度不明 |
| 肺塞栓症 | 頻度不明 |
| 胃ポリープ | 1%未満 |
| 胃不快感 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃痙攣 | 頻度不明 |
| 胆嚢炎 | 1%未満 |
| 胆石症 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脂肪肝 | 1%未満 |
| 腋窩痛 | 1%未満 |
| 腟出血 | 1%未満 |
| 腫脹注1) | 頻度不明 |
| 腫脹注1) | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 色素沈着 | 1%未満 |
| 萎縮性胃炎 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血糖値上昇 | 1%未満 |
| 貧血 | 1%未満 |
| 過敏症 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 顔面痙攣 | 1%未満 |
| 高脂血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 鼻出血 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 〈更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）〉
- 18.1.1更年期あるいは卵巣摘出による卵巣機能の急激な低下に伴ったエストロゲンの分泌低下によって、全身の組織及び機能の種々の病的変化（更年期障害）が生じる。更年期障害の代表的な症状に、Hot flush（のぼせ、ほてり）、発汗などの血管運動神経症状及び泌尿生殖器の萎縮症状があり、直接の原因に対する治療法であるホルモン補充療法が最も効果的で、治療の早期から症状の改善が見られる。本剤は、経皮投与によりエストラジオールを直接全身循環系に到達させることによって血清中エストラジオール濃度を維持させ、これらの症状を軽減させる。
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉
- 18.1.2エストラジオールによる子宮内膜の増殖は、黄体ホルモンにより抑制され、子宮内膜が分泌期像へと変化する。その後、エストラジオール及び黄体ホルモンの血中濃度を急激に低下させることにより子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。
- 〈凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期〉
- 18.1.3ホルモン補充周期において、エストラジオールにより子宮内膜を肥厚させた後、黄体ホルモンにより子宮内膜を分泌期像へと変化させることで、妊娠の成立及び維持が可能な子宮内膜が形成される。
18.2 薬理作用
エストロゲン欠乏モデルである卵巣摘出ラットに本剤（5μL～40μL）を14日間連続経皮投与したところ、卵巣摘出による尾部皮膚温の上昇及び子宮重量の低下を用量に依存して抑制することが確認された。また、本剤投与により発情期の持続が観察された25)。
薬物動態
16.1 血中濃度
閉経後女性10例に本剤を1日1回14日間反復塗布したとき、血清中エストラジオール濃度は3日から5日で定常状態に達するものと推定された。最終塗布後の最高血清中濃度（Cmax）は40.5±12.6pg/mL（平均±標準偏差）、最終塗布後24時間までの血清中濃度－時間曲線下面積（AUC0－24）は712.6±174.5pg・hr/mLであった。最終塗布後24時間での血清中エストラジオール濃度は26.4±9.6pg/mLで、以降約70時間の半減期で消失した。また、初回塗布後と最終塗布後のトラフ値の比較により求めた蓄積係数は2.0であった20)。
閉経後女性に本剤を1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移
更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者102例に本剤を1日1回反復塗布したとき、血清中エストラジオール濃度は塗布前値（13.85±22.16pg/mL）から、塗布後4週で77.38±77.50pg/mL、塗布後8週で64.26±49.46pg/mLに上昇した21)。
閉経後外国人女性16例に本剤を200cm2、400cm2及び可能な限り広い面積（最大面積）に1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移について、最大面積では、200cm2及び400cm2よりも、Cmax及びAUC（吸収量）が有意に低下した。一方、200cm2と400cm2では、Cmaxに差異を認めるものの吸収量に差はなかった22)。
閉経後外国人女性に本剤を200cm2、400cm2及び最大面積に1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移
16.5 排泄
- 16.5.1尿中排泄
閉経後女性10例に本剤を1日1回14日間反復塗布したときの、エストロン、エストラジオール及びエストリオールの尿中排泄量（非抱合型＋抱合型）をエストラジオールに換算して、24時間間隔での総排泄量を求めた。排泄速度は一定で、尿中累積排泄率は塗布量の約1%であった20)。