テリルジー100エリプタ14吸入用

18.1 作用機序

FFは合成コルチコステロイドの一種であり、炎症性サイトカイン産生の抑制、抗炎症蛋白発現の促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制等の作用を介して抗炎症作用を示す9)。 UMECは長時間作用性の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気管支平滑筋に存在するムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支平滑筋収縮を抑制する。 VIは長時間作用性吸入β2刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。

18.2 抗炎症作用

ヒト末梢血単核球を用いたin vitro併用試験において、VIはFFのTNF-α誘発IL-8放出抑制作用を増強した。 FFはラットの卵白アルブミン誘発肺好酸球増加症モデル等の複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制した9)。

18.3 UMECのムスカリン受容体への作用

UMECはin vitroですべてのムスカリン受容体サブタイプ（M1～M5受容体）に対して高い親和性を示し、UMECのM3受容体に対する拮抗作用は緩徐な回復性を示した。

18.4 気管支収縮に対する作用

UMECはモルモットへの単回気管内投与により、アセチルコリン誘発気管支収縮に対して長時間持続性の抑制作用を示した。 VIはモルモットへの単回噴霧投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1FF・UMEC・VI配合剤投与時の血中濃度

2. (1)健康成人（単回投与）

健康成人43例にフルチカゾンフランカルボン酸エステル・ウメクリジニウム・ビランテロール（以下、FF・UMEC・VI）400・250・100μg注）を単回吸入投与した時の血漿中FF、UMEC及びVIの薬物動態パラメータは以下のとおりである（外国人データ）。

幾何平均値（95%信頼区間）、43例 注1）中央値（範囲） 注2）AUC0-t：投与0時間から最終測定時点のAUC

2. (2)気管支喘息患者（反復投与）

気管支喘息患者にFF・UMEC・VI 100・62.5・25μg又は200・62.5・25μgを反復吸入投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は以下のとおりである。

幾何平均値（95%信頼区間） 注1）AUC0-τ：投与0時間から投与間隔（24時間）のAUC

3. (3)慢性閉塞性肺疾患患者（反復投与）

慢性閉塞性肺疾患患者にFF・UMEC・VI 100・62.5・25μgを反復吸入投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は以下のとおりである。

幾何平均値（95%信頼区間） 注1）AUC0-τ：投与0時間から投与間隔（24時間）のAUC

2. 16.1.2FF単剤投与時の血中濃度

健康成人男性12例にFF 200μgを単回及び反復吸入投与（1日目：単回投与、5～11日目：1日1回7日間投与）した時の血漿中FFの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血漿中FF濃度は投与後2時間（中央値）までにCmaxに達した。血漿中FFの曝露量（AUC及びCmax）は200～800μgの投与量増加の割合にほぼ比例して増加した。t1/2は約24～33時間（幾何平均値）であった。また、血漿中FF濃度は反復投与5日目（9日目）までに定常状態に達した1)。

図1　健康成人男性にFF単剤の200μgを単回及び1日1回7日間吸入投与した時の血漿中FF濃度推移（平均値＋標準偏差（1及び11日目、12例））

幾何平均値（95%信頼区間）、12例 注1）中央値（範囲） 注2）1日目：投与0時間から最終測定時点のAUC（AUC0-t） 11日目：投与0時間から投与間隔のAUC（AUC0-τ）

3. 16.1.3UMEC単剤投与時の血中濃度

健康成人男性12例にUMEC 250μgを単回及び反復吸入投与（1日目：単回投与、4～10日目：1日1回7日間投与）した時の血漿中UMECの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血漿中UMEC濃度は単回投与後5分（中央値）までにCmaxに達した。その後、血漿中UMEC濃度は速やかに消失し、投与後6時間には全被験者で定量下限（0.02ng/mL）未満となった。

図2　健康成人男性にUMEC単剤の250μgを単回（1日目）及び1日1回7日間（4～10日目）吸入投与した時の血漿中UMEC濃度推移（平均値＋標準偏差（1日目：12例、10日目：11例））

幾何平均値（95%信頼区間）、12例 注1）中央値（範囲） 注2）1日目：投与0時間から最終測定時点のAUC（AUC0-t） 10日目：投与0時間から投与間隔（24時間）のAUC（AUC0-τ） 注3）11例 注4）10例

4. 16.1.4VI単剤投与時の血中濃度

健康成人男性12例にVI 25μgを1日1回7日間吸入投与（1日目及び7日目は空腹時投与）した時の血漿中VIの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血漿中VI濃度は投与後5～10分までにCmaxに達した。その後、血漿中VI濃度は速やかに消失し、投与後6時間には全被験者で定量下限（30pg/mL）未満となった1)。

図3　健康成人男性にVI単剤の25μgを1日1回7日間吸入投与した時の血漿中VI濃度推移（平均値＋標準偏差（1及び7日目、12例））

幾何平均値（95%信頼区間）、12例 注1）中央値（範囲） 注2）AUC0-1：投与0時間から1時間までのAUC 注3）6例

16.2 吸収

1. 16.2.1FF及びVI

健康成人16例にFF・VI 800・100μgを吸入投与した時のFF及びVIの絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ15.2及び27.3%であった（外国人データ）。

2. 16.2.2UMEC

健康成人9例にUMEC 1000μgを吸入した時のUMECの絶対的バイオアベイラビリティは12.8%であった（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

2. (1)健康成人16例にFF 250μg及びVI 55μgを静脈内投与した時の定常状態における分布容積の幾何平均値はそれぞれ661及び165Lであった（外国人データ）。

3. (2)健康成人6例にUMEC 65μgを静脈内投与した時の定常状態における分布容積の幾何平均値は86Lであった（外国人データ）。

4. 16.3.2血漿蛋白結合率

In vitroでのFF、UMEC及びVIのヒト血漿蛋白結合率は、それぞれ99%超、88.9%及び93.9%であった。

3. 16.3.3血球移行

In vitroでのFF（0.2～5ng/mL）、UMEC及びVI（いずれも50～500ng/mL）のヒト血液/血漿比は、それぞれ0.55～0.67、0.541～0.560及び0.73～0.81であった。

16.4 代謝

In vitro試験において、ヒトでFF及びVIは主にCYP3A4で代謝され、UMECは主にCYP2D6で代謝された。FFはS-フルオロメチルカルボチオエート基が加水分解された代謝物が生成する。UMECは主に酸化（他に、水酸化及びO-脱アルキル化）され、更に抱合体（グルクロン酸抱合等）が生成する。VIは主にO-脱アルキル化された代謝物が生成する。

16.5 排泄

1. 16.5.1FF

健康成人5例に14C-FF 2mgを単回経口投与した時の放射能は主に代謝物として糞中に排泄され、放射能の尿中排泄率は1%未満であった（外国人データ）。

2. 16.5.2UMEC

健康成人6例に14C-UMEC 65μgを単回静脈内投与した時の放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率はそれぞれ約22及び58%であった（外国人データ）。

3. 16.5.3VI

4. (1)健康成人16例にFF・VI 800・100μgを単回吸入投与した時の血漿中VIのみかけのt1/2は約2.5時間であった（外国人データ）。

5. (2)健康成人6例に14C-VI 200μgを単回経口投与した時の放射能は主に代謝物として尿・糞中に排泄され、放射能の尿・糞中排泄率はそれぞれ約70及び30%であった（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能低下者

2. (1)重度の腎機能低下者（CLcr：30mL/分未満）及び健康成人各9例にFF・VI 200・25μgを1日1回7日間吸入投与した時の血漿中のFFのCmax及びAUC0-24は健康成人と比べてそれぞれ4及び9%低下し、VIのCmax及びAUC0-24はそれぞれ8及び56%増加した（外国人データ）。

3. (2)重度の腎機能低下者（CLcr：30mL/分未満）及び健康成人各9例にUMEC・VI 125・25μgを単回吸入投与した時のUMECのCmax及びAUC0-2の平均値は健康成人と比べてそれぞれ2%低下及び10%増加し、VIのCmax及びAUC0-1の平均値はそれぞれ3及び21%増加した2)（外国人データ）。

4. 16.6.2肝機能低下者

5. (1)軽度及び中等度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：A又はB）及び健康成人各9例にFF・VI 200・25μg、重度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：C）8例にFF・VI 100・12.5μgを1日1回7日間吸入投与した時のFFのAUC0-24は健康成人と比べて最大約3倍に増加した。投与量で補正したFFの曝露量は中等度及び重度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：B又はC）で同程度であった。軽度及び中等度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：A又はB）にFF・VI 200・25μg、重度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：C）にFF・VI 100・12.5μgを7日間投与した時のVIのCmax及びAUCは健康成人と同様であった（外国人データ）。

6. (2)中等度の肝機能低下者（Child-Pughスコア：B）及び健康成人各9例にUMEC・VI 125・25μgを単回吸入投与した時のUMECのCmax及びAUC0-tの平均値は健康成人と比べてそれぞれ15及び6%低下し、VIのCmax及びAUC0-tの平均値はそれぞれ22及び26%低下した。重度の肝機能低下者にUMEC・VIを投与する試験は実施されていない3)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ケトコナゾール

健康成人18例にFF・VI 200・25μgとCYP3A4阻害薬であるケトコナゾール400mg（経口）を反復併用投与した時の薬物相互作用を検討した。その結果、併用投与時のFFのCmax及びAUC0-24はそれぞれ33及び36%増加し、VIのCmax及びAUC0-t'はそれぞれ22及び65%増加した4)（外国人データ）。

2. 16.7.2その他の薬剤

健康成人16例にUMEC・VI 500・25μgとCYP3A4阻害作用及びP-gp阻害作用を有するベラパミル240mg（経口）を反復併用投与した時の血漿中薬物動態に及ぼす影響を検討した。その結果、UMECのCmax及びAUC0-τの平均値はそれぞれ11%低下及び37%増加し、VIのCmax及びAUC0-2の平均値はそれぞれ5及び14%増加した5)（外国人データ）。

注）本剤の承認された通常用量は、FF・UMEC・VI 100・62.5・25μg1日1回吸入投与であり、気管支喘息における最大投与量はFF・UMEC・VI 200・62.5・25μg1日1回吸入投与である。