がん化学療法後に増悪した進行又は再発の子宮頸癌
Clinical snapshot
テブダック点滴静注用40mg
チソツマブ ベドチン（遺伝子組換え）
添付文書改訂
2025年05月01日
【警告】
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1.1本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2視力低下を伴う眼障害があらわれ、失明に至る可能性があることから、眼科医との連携の下で使用し、本剤の投与開始前に眼科医による診察を実施すること。また、投与中は定期的に眼の異常の有無の確認（問診、視診、眼球運動の評価等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うとともに、眼科医による評価を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはチソツマブ ベドチン（遺伝子組換え）として1回2mg/kg（体重）を30分以上かけて、3週間間隔で点滴静注する。ただし、1回量として200mgを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1眼障害があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、以下の事項に注意すること。
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8.1.1本剤投与開始前に眼科医による診察を実施すること。投与中は定期的に眼の異常の有無の確認（問診、視診、眼球運動の評価等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導し、眼科医による評価を行うこと。
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8.1.2本剤投与中はコンタクトレンズの装着を避けるよう患者に指導すること。
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8.2重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて医療機関を受診するよう患者に指導すること。
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8.3発熱性好中球減少症、好中球減少症等があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1活動性の眼表面疾患、瘢痕性結膜炎の既往歴若しくは素因、又は眼の徴候・症状を伴うStevens-Johnson症候群の既往歴若しくは素因のある患者
眼障害の発現又は増悪リスクが高まるおそれがある。臨床試験では、当該患者は除外された。
- 9.1.2出血素因や凝固系異常のある患者
出血があらわれるおそれがある。臨床試験では、出血リスクの増加につながる凝固異常を有する患者は除外された。
9.3 肝機能障害患者
本剤を構成するモノメチルアウリスタチンE（MMAE）は主に肝代謝により消失することから、肝機能障害のある患者ではMMAEの血中濃度が上昇する可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠6日目及び13日目にMMAEを投与したところ、胚・胎児毒性及び催奇形性が報告されている1)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- MMAEは主にCYP3A4で代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強いCYP3A阻害剤 • イトラコナゾール リトナビル クラリスロマイシン等 |
副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 強いCYP3A阻害剤との併用により、MMAEの代謝が阻害され、MMAEの血中濃度が上昇する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| ざ瘡様皮膚炎 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 下腹部痛 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 皮膚炎 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腹痛（上腹部痛 | 頻度不明 |
| 腹痛を含む） | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 膿疱性皮疹 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高トランスアミナーゼ血症 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
チソツマブ ベドチンは、組織因子（TF）に対するヒト化モノクローナル抗体と微小管重合阻害作用を有するMMAEを、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。チソツマブ ベドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するTFに結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したMMAEがアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている10),11),12),13),14)。
18.2 抗腫瘍作用
- 18.2.1In vitro試験
チソツマブ ベドチンは、ヒト子宮頸癌由来細胞株（CaSki、ME-180及びSiHa）に対して増殖抑制作用を示した10)。
- 18.2.2In vivo試験
チソツマブ ベドチンは、子宮頸癌患者由来腫瘍組織片（CEXF 773等）を皮下移植したヌードマウスに対して腫瘍増殖抑制作用を示した15)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
日本人の進行又は再発の子宮頸癌患者に、本剤2mg/kgを3週間に1回点滴静注したときの、サイクル1及び2における本剤及びMMAEの血漿中濃度推移及び薬物動態（PK）パラメータを以下に示す。本剤及びMMAEの血漿中濃度に明らかな蓄積性は示されなかった3)。
本剤の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）MMAEの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 本剤 | MMAE | |
|---|---|---|
| サイクル1 | ||
| N | 17 | 17 |
| Cmax 幾何平均値 （% CV） |
28.6µg/mL （32.5%） |
5.3ng/mL （59.8%） |
| AUC0-t注1） 幾何平均値 （% CV） |
47.5µg∙day/mL （28.0%） |
42.4ng∙day/mL （71.1%） |
| tmax 中央値 （最小値，最大値） |
0.82 （0.62, 2.62）hour |
70.6 （25.1, 168）hour |
| t1/2 中央値 （最小値，最大値） |
2.05 （1.72, 2.52）day |
2.80 （1.65, 4.29）注2）day |
| サイクル2 | ||
| N | 15 | 15 |
| Cmax 幾何平均値 （% CV） |
26.3µg/mL （26.0%） |
4.3ng/mL （59.3%） |
| AUC0-t注1） 幾何平均値 （% CV） |
46.5µg∙day/mL （26.7%） |
34.7ng∙day/mL （74.8%） |
| tmax 中央値 （最小値，最大値） |
0.77 （0.58, 2.83）hour |
69.8 （23.9, 167）hour |
| t1/2 中央値 （最小値，最大値） |
2.17 （1.37, 2.72）day |
3.05 （2.25, 4.15）day |
注1）0時間から最終定量可能時点までの薬物濃度－時間曲線下面積 注2）N=15 CV：変動係数
16.3 分布
MMAEのin vitroヒト血漿タンパク結合率は68%～82%であった4)。
16.4 代謝
MMAEはin vitro試験により主にCYP3A4により代謝されることが示された5)。
16.5 排泄
ラットに放射性標識したMMAE 0.056mg/kgを単回静脈内投与したところ、投与672時間後までの放射能の糞中排泄率は雄及び雌でそれぞれ96.7及び102%、尿中排泄率はそれぞれ15.1及び9.4%であった6)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1ケトコナゾール
MMAEを構成成分とするブレンツキシマブ ベドチン（遺伝子組換え）単独投与時に対するケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）併用投与時におけるMMAEのCmax及びAUCinfの幾何平均比は、それぞれ1.25及び1.34であった7)（外国人データ）。
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16.7.2その他
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(1)ブレンツキシマブ ベドチン（遺伝子組換え）単独投与時に対するリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）併用投与時におけるMMAEのCmax及びAUCinfの幾何平均比は、それぞれ0.56及び0.54であった7)（外国人データ）。
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(2)MMAEはin vitro試験によりP-糖タンパクの基質であることが示された8)。