腎性貧血
Clinical snapshot
ダルベポエチン アルファBS注40μgシリンジ「三和」
ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］製剤
添付文書改訂
2025年06月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分又はエリスロポエチン製剤に過敏症の患者
効能・効果
用法・用量
- 6.1血液透析患者
- 初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回20μgを静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回0.33μg/kg（最高20μg）を静脈内投与する。
- エリスロポエチン（エポエチン アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回15～60μgを静脈内投与する。
- 維持用量
成人：貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回15～60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に1回投与に変更し、2週に1回30～120μgを静脈内投与することができる。
小児：貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回5～60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に1回投与に変更し、2週に1回10～120μgを静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
- 6.2腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者
- 初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30μgを皮下又は静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回0.5μg/kg（最高30μg）を皮下又は静脈内投与する。
- エリスロポエチン（エポエチン アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30～120μgを皮下又は静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回10～60μgを皮下又は静脈内投与する。
- 維持用量
成人：貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30～120μgを皮下又は静脈内投与する。2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更し、4週に1回60～180μgを皮下又は静脈内投与することができる。
小児：貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回5～120μgを皮下又は静脈内投与する。2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更し、4週に1回10～180μgを皮下又は静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
使用上の注意
-
8.1本剤投与により抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤投与中に貧血の改善がない、あるいは悪化する場合等は同疾患を疑うこと。
-
8.2本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
-
8.3ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。また、投与開始から投与終了後まで、患者を安静な状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量を静脈内あるいは皮内に注入し、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。
-
8.4本剤投与中は、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にして、必要以上の造血作用（血液透析患者においてはヘモグロビン濃度で12g/dL超あるいはヘマトクリット値で36%超を目安とする）があらわれないように十分注意すること。 腎性貧血の治療におけるヘモグロビン濃度に関連して、以下の臨床試験成績が報告されている。
-
心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42%）に維持した群では、10g/dL（ヘマトクリット値30%）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある2)。
-
保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある3)。
-
2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある4)。
-
8.5本剤投与開始時及び用量変更時には、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が目標範囲に到達し、安定するまでは週1回から2週に1回程度ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を確認すること。必要以上の造血作用を認めた場合は、休薬等の適切な処置をとること。
-
8.6本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症が報告されているので、血圧、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投与すること。特に、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値は徐々に上昇させるよう注意すること。また、本剤は持続型製剤であり、エリスロポエチン製剤と比較して造血作用が長時間持続する。臨床試験において、投与中止後もヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の低下に時間を要する症例が認められていることから、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が回復するまで観察を十分に行うこと。
-
8.7本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。
-
8.8血液透析患者においては、本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントや血液透析装置内の血流量には十分注意すること。このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること。
-
8.9保存期慢性腎臓病患者に対し本剤を投与する場合には、以下の点を考慮すること。
-
水分の調節が困難であるので、水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。
-
慢性腎臓病の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はその既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者
観察を十分に行うこと。血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。
- 9.1.2高血圧症の患者
血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。
-
9.1.3薬物過敏症の既往歴のある患者
-
9.1.4アレルギー素因のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児・出生児の発育の遅延が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
- 9.7.1低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニンの上昇等） | 1%未満 |
| シャント血栓・閉塞 | 頻度不明 |
| シャント部疼痛 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| ビリルビン上昇） | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| リンパ球減少 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 二次性副甲状腺機能亢進症 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 十二指腸炎 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔気・嘔吐 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿酸上昇 | 頻度不明 |
| 感音性難聴 | 頻度不明 |
| 止血不良 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 熱感・ほてり感 | 頻度不明 |
| 狭心症・心筋虚血 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球増多 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 硝子体出血 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 糖尿病性壊疽 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 肝機能異常（Al-P上昇 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胆嚢ポリープ | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 腎機能の低下（BUN | 1%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中リン上昇 | 頻度不明 |
| 血圧上昇（16.2%） | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血清カリウム上昇 | 頻度不明 |
| 貯蔵鉄減少 | 頻度不明 |
| 透析回路内残血 | 頻度不明 |
| 透析時低血圧 | 頻度不明 |
| 閉塞性動脈硬化症 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ダルベポエチン アルファは、エリスロポエチン受容体に結合し、ヒト骨髄造血前駆細胞に対して後期赤芽球系前駆細胞（CFU-E）及び前期赤芽球系前駆細胞（BFU-E）由来のコロニー形成を濃度依存的に促進させる27)（in vitro）。
18.2 エリスロポエチン受容体への結合親和性
- 〈本剤〉
本剤のエリスロポエチン受容体への結合親和性は、先行バイオ医薬品と類似していた28)（in vitro）。
18.3 エリスロポエチン依存性細胞の増殖に対する作用
- 〈本剤〉
本剤のヒト白血病細胞株F-36Eに対する増殖能は、先行バイオ医薬品と類似していた29)（in vitro）。
18.4 造血作用
- 〈本剤〉
本剤を正常マウスに単回皮下投与した場合、先行バイオ医薬品と類似した赤血球造血作用（網赤血球数の増加）が認められた。また、腎性貧血モデルラットにおいて、本剤の単回静脈内投与により用量依存的な貧血改善が認められた30),31)。
18.5 造血作用
- 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
ネスプ注射液プラシリンジを正常マウス及びラットに静脈内投与したとき、エポエチン アルファと比較してより持続的な赤血球造血作用（ヘモグロビン濃度及び網赤血球数の増加）が認められた。また、腎性貧血モデルラットにおいて、ネスプ注射液プラシリンジの静脈内及び皮下投与により顕著な貧血改善が認められた。部分腎摘ラットにおいて、ネスプ注射液プラシリンジは、エポエチン アルファより少ない投与頻度で同等の貧血改善効果を示した27),32)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
- 〈本剤〉
- (1)健康成人静脈内投与
本剤60μg及び先行バイオ医薬品（ネスプ注射液60μgプラシリンジ）をクロスオーバー法によりそれぞれ1μg/kgの用量で健康成人男性に空腹時単回静脈内投与して血清中の薬物濃度を測定した。得られたAUC0-288hにおける本剤と先行バイオ医薬品の幾何平均値の比における点推定値は1.174、90%信頼区間は1.121～1.230であり、生物学的同等性の判定基準（0.80～1.25）を満たし、両剤の同等性が確認された10)。
本剤又は先行バイオ医薬品の単回静脈投与後の血清中薬物濃度推移 （平均値±標準偏差）
| t1/2 （h） |
AUC0-288h （ng・h/mL） |
C0 （ng/mL） |
|
|---|---|---|---|
| 本剤 （n=12） |
61.2±31.7 | 618±98.0 | 24.7±3.03 |
| 先行バイオ医薬品 （n=12） |
38.7±32.0 | 526±85.4 | 24.2±2.63 |
平均値±標準偏差
- (2)健康成人皮下投与
本剤60μg及び先行バイオ医薬品（ネスプ注射液60μgプラシリンジ）をクロスオーバー法によりそれぞれ1μg/kgの用量で健康成人男性に空腹時単回皮下投与して血清中の薬物濃度を測定した。得られたAUC0-288h、Cmaxにおける本剤と先行バイオ医薬品の幾何平均値の比における点推定値は1.161、1.000、90%信頼区間は1.119～1.205、0.944～1.060であり、生物学的同等性の判定基準（0.80～1.25）を満たし、両剤の同等性が確認された11)。
本剤又は先行バイオ医薬品の単回皮下投与後の血清中薬物濃度推移 （平均値±標準偏差）
| t1/2 （h） |
AUC0-288h （ng・h/mL） |
Cmax （ng/mL） |
|
|---|---|---|---|
| 本剤 （n=76） |
98.2±65.3 | 242±65.9 | 2.73±1.03 |
| 先行バイオ医薬品 （n=76） |
86.8±79.8 | 209±61.0 | 2.75±1.22 |
平均値±標準偏差
- 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
- (3)慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与
血液透析患者にネスプ注射液プラシリンジ10～180μgを単回静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して高くなり、その推移は二相性の消失を示した。また、AUCは投与量にほぼ比例して増加した12),13)。
血液透析患者に単回静脈内投与したときの血清中濃度推移 （平均値±標準偏差）
| 投与量 （μg） |
被験者数 | AUC0-∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
CL （mL/h） |
Vss （mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 | 9 | 125.2±39.3 | 38.59±18.48 | 87.49±28.32 | 3970±826 |
| 20 | 10 | 268.2±56.8 | 34.54±6.42 | 77.21±14.15 | 3330±593 |
| 40 | 10 | 602.8±159 | 32.11±5.44 | 70.13±16.50 | 2851±476 |
| 60 | 10 | 817.6±133.3 | 32.58±5.33 | 75.17±12.28 | 3184±592 |
| 90 | 10注3) | 1465.9±335.4 | 45.37±13.23 | 64.07±13.22 | 2947±623 |
| 120 | 10注3) | 2075.2±419.9 | 48.67±10.02 | 59.85±11.33 | 2962±560 |
| 180 | 10注3) | 3540.9±694.2 | 47.02±6.31 | 52.69±10.83 | 2785±545 |
平均値±標準偏差
注3)同一被験者
- (4)慢性腎臓病患者（成人）への皮下投与
保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ20～180μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して上昇し、AUCは投与量にほぼ比例して増加した14)。
保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの血清中濃度推移 （平均値+標準偏差）
| 投与量 （μg） |
被験者数 | tmax （h） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 20 | 8 | 45.0±5.5 | 0.882±0.276 | 137.7±41.3 | 95.61±31.13 |
| 40 | 8 | 52.5±16.9 | 1.521±0.866 | 247.2±104.9 | 98.28±26.86 |
| 90 | 8 | 46.5±4.2 | 4.356±1.964 | 651.6±262.6 | 77.09±34.30 |
| 180 | 8 | 52.5±18.1 | 11.641±4.657 | 1675.4±668.0 | 82.82±16.27 |
平均値±標準偏差
- (5)慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
血液透析及び腹膜透析患児に体重別にネスプ注射液プラシリンジ5～20μgを単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性腎臓病患児に体重別にネスプ注射液プラシリンジ5～20μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである15)。
慢性腎臓病患児に単回静脈内又は皮下投与したときの血清中濃度推移 （平均値±標準偏差）
| 被験者数 | AUC0-∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
CL （mL/h/kg） |
Vss （mL/kg） |
|---|---|---|---|---|
| 7 | 263.7±118.2 | 26.25±9.14 | 1.77±0.74 | 50.7±9.3 |
平均値±標準偏差
| 被験者数 | tmax （h） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-∞ （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 8 | 24.47±19.72 | 1.704±0.755 | 141.1±33.4 | 46.73±19.74 |
平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
- 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
- (1)慢性腎臓病患者（成人）への静脈内又は皮下投与
血液透析患者にネスプ注射液プラシリンジ10～60μgを28週間反復静脈内投与した結果、最終投与時の薬物動態は初回投与時に比べ変化は認められなかった。透析施行中の腎性貧血患者及び保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ10～180μgを反復静脈内投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった13),16)。 腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ15～180μgを反復皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった16)。
- (2)慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
慢性腎臓病患児にネスプ注射液プラシリンジ5～180μgを24週反復静脈内又は皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった1)。
16.2 吸収
- 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ20～180μgを単回皮下投与したときのバイオアベイラビリティは47.7%であった17)。
16.3 分布
- 16.3.1組織移行性
- 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
- (1)静脈内投与
雄性ラットに125I-ダルベポエチン アルファ0.5μg/kgを単回静脈内投与したとき、甲状腺、血液、血清、骨髄、腎臓、副腎及び脾臓に高い放射能が認められた18)。
- (2)皮下投与
雄性ラットに125I-ダルベポエチン アルファ0.5μg/kgを単回皮下投与したとき、甲状腺、血清、血液、骨髄、皮膚、腎臓、胃及び膀胱に高い放射能が認められた19)。