再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫
【警告】
本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはダリナパルシンとして1日1回300mg/m2（体表面積）を1時間かけて5日間点滴静注した後、16日間休薬する。この21日間を1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2せん妄、錯乱等の精神障害があらわれることがあるので、症状について患者等に説明をし、異常が認められた場合には医師等に連絡するように指導すること。
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8.3QT間隔延長があらわれることがあるため、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて電解質補正を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
QT間隔延長が起こるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
本剤は主に腎臓から排泄されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
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9.4.2パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
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9.4.3生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（マウス、ラット、イヌ）において、精巣精細管の変性・萎縮、伸長精子細胞の変性、精巣上体中の精子数減少等が報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ウサギ）において、胚致死及び生存胎児数減少が認められた。また、ヒトへのヒ素の過剰な長期摂取により、自然流産及び死産のリスク増加等の生殖発生に対する有害性を示す可能性が報告されている。
9.6 授乳婦
本剤投与中及び投与終了後一定期間は授乳を避けさせること。本剤のヒト乳汁中への移行は確認していないが、無機ヒ素において乳汁への移行が報告されている。また、ヒ素化合物が混入したミルクを摂取した乳児において死亡例や皮膚症状の発生が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤 クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、ベプリジル等 |
QT間隔延長を増強するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること。 | 本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあり、併用によりQT間隔延長作用が増強するおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 5%以上 |
| AST増加 | 5%以上 |
| CRP増加 | 頻度不明 |
| LDH増加 | 頻度不明 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| ざ瘡様皮膚炎 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 低ナトリウム血症 | 頻度不明 |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 |
| 低体温 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口腔障害 | 頻度不明 |
| 味覚障害 | 5%以上 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 心筋炎 | 頻度不明 |
| 心電図PR延長 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 斑状丘疹状皮疹 | 頻度不明 |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 5%以上 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 歩行障害 | 頻度不明 |
| 注入に伴う反応 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 爪線状隆起 | 頻度不明 |
| 異常感 | 頻度不明 |
| 疲労（倦怠感） | 5%以上 |
| 発熱 | 5%以上 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 聴力低下 | 頻度不明 |
| 肝障害 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中ALP増加 | 頻度不明 |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 |
| 血管痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 5%以上 |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ダリナパルシンは、生体内における無機ヒ素化合物の代謝過程で生じる中間代謝物の一つであり、グルタチオン抱合体構造を有する有機ヒ素化合物である。ダリナパルシンは、ミトコンドリアの機能障害（膜電位の低下等）、細胞内活性酸素種の産生促進等を引き起こすことにより、アポトーシス及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている5),6) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1反復投与
日本人の再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者18例に本剤300mg/m2を約1時間かけて5日間静脈内投与したときの血漿中ヒ素濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。なお、血漿中ヒ素濃度は、本剤投与後のヒ素を含有する化合物の総濃度を表している。
血漿中ヒ素濃度推移（平均値±標準偏差、N=18）
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （h） |
AUC0-24 （ng・h/mL） |
t1/2 （h） |
|
|---|---|---|---|---|
| Day1（N=18） | 906.3±167.0 | 2.0（1-8） | 15475.6±3425.2 | NC |
| Day5（N=18） | 1450.6±322.8 | 2.0（1-4） | 25559.8±7987.4 | 22.64±6.31 |
平均値±標準偏差。Tmaxは中央値（範囲）として示した。 NC：算出しなかった。
16.3 分布
ダリナパルシン（ヒ素濃度：0.5～10μg/mL）添加時のヒト血漿タンパク結合率は78.3～82.9%であり、ダリナパルシン（ヒ素濃度：1～10μg/mL）添加時のヒト血液/血漿中濃度比は5.53～7.00であった。なお、ダリナパルシンは血漿中で不安定なため、複数のヒ素含有化合物が含まれた値である。ジメチルアルシン酸（ヒ素濃度：0.1～10μg/mL）はヒト血漿タンパクに結合しなかった2),3) （in vitro）。
16.4 代謝
日本人を含む再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者に本剤300mg/m2を5日間静脈内投与したとき、Day5の投与1～4時間後の血漿中での主成分はジメチルアルシン酸であった（試料中総ヒ素に対する割合は91.8%）1) 。ダリナパルシンからジメチルアルシン酸への変換は主に非酵素的な分解であることが示唆された（in vitro）。
16.5 排泄
日本人を含む再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者に本剤300mg/m2を5日間静脈内投与したとき、Day5の投与24時間後までの尿中ヒ素排泄率は67.7%であり、尿中での主成分はジメチルアルシン酸であった（試料中総ヒ素に対する割合は99%超）1) 。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1その他
ジメチルアルシン酸はCYP2B6、CYP2C8及びCYP3A4を誘導した4) （in vitro）。