多発性骨髄腫
【警告】
本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはダラツムマブ（遺伝子組換え）として、1回16mg/kgを、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルを考慮して、以下のA法又はB法の投与間隔で点滴静注する。なお、初回は分割投与（ダラツムマブ（遺伝子組換え）として、1回8mg/kgを1日目及び2日目に投与）することもできる。 A法：1週間間隔、2週間間隔及び4週間間隔の順で投与する。 B法：1週間間隔、3週間間隔及び4週間間隔の順で投与する。
使用上の注意
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8.1骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2本剤は、赤血球上に発現しているCD38と結合し、間接クームス試験結果が偽陽性となる可能性がある。当該干渉は本剤最終投与より6ヵ月後まで持続する可能性がある。このため、本剤投与前に不規則抗体のスクリーニングを含めた一般的な輸血前検査の実施をすること。輸血が予定されている場合は、本剤を介した間接クームス試験への干渉について関係者に周知すること。1)
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8.3腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること。
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8.4本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。
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8.5本剤の使用にあたっては、ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）配合皮下注製剤との取り違えに注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1慢性閉塞性肺疾患若しくは気管支喘息のある患者又はそれらの既往歴のある患者
本剤の投与後処置として気管支拡張剤及び吸入ステロイド剤の投与を考慮すること。本剤投与後に遅発性を含む気管支痙攣の発現リスクが高くなるおそれがある。
- 9.1.2B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性でHBc抗体陽性若しくはHBs抗体陽性の患者
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。男性の受胎能に対する影響は検討されておらず不明である。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、IgG1モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では一般に生理機能が低下している。臨床試験において、再発又は難治性の多発性骨髄腫患者のうち65歳未満と比較して65歳以上で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎、敗血症であった。造血幹細胞移植の適応とならない未治療の多発性骨髄腫患者において、75歳未満と比較して75歳以上で重篤な有害事象の発現頻度は高く、主な重篤な有害事象は肺炎であった。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| インフルエンザ | 頻度不明 |
| サイトメガロウイルス感染 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| 上気道感染 | 5%以上 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低γグロブリン血症 | 頻度不明 |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 5%以上 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 5%以上 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 気管支炎 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 5%以上 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 5%以上 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 肺水腫 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ダラツムマブはヒトCD38に結合し、補体依存性細胞傷害（CDC）活性、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性、抗体依存性細胞貪食（ADCP）活性等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。9),10),11),12),13),14)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1MMY1002試験（国内試験 、単剤療法注））
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者9例に、本剤8注）又は16mg/kgを初回投与し、21日間ウォッシュアウト後、第22日から1週間隔で6週にわたり反復投与（合計7回）した。本剤16mg/kg群の平均血清中濃度は、初回投与終了時に321µg/mL、1週間隔での最終（7回目）投与前に601µg/mL、投与終了時に1094µg/mLであった。2)
日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤を初回投与したときの血清中ダラツムマブ（遺伝子組換え）濃度推移（平均値±標準偏差、片対数プロット）
| 第1日 | 8mg/kg注） （N=4） |
16mg/kg （N=5） |
|---|---|---|
| • Cmax（µg/mL） | 140（52） | 321（73） |
| • AUCinf（h・µg/mL） | 13370（4547） | 122203（143037） |
| • AUC0-7day（h・µg/mL） | 10156（2989） | 28897（6903） |
| • T1/2（h） | 68（15） | 407（515） |
| • V（mL/kg） | 65（26） | 72（18） |
| 第57日 | 8mg/kg注） （N=3） |
16mg/kg （N=3） |
| • Ctrough（µg/mL） | 138（11） | 601（236） |
| • Cmax（µg/mL） | 350※ | 1094（399） |
| • AUC0-7day（h・µg/mL） | 36753※ | 125836（37082） |
平均（標準偏差） ※N=2
注）承認用量は16mg/kg（併用療法）である。
- 16.1.2MMY3007試験（国際共同試験、ボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン又はprednisone※との併用療法）
未治療の多発性骨髄腫患者329例（うち日本人11例）に、本剤16mg/kgをボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾロン又はprednisone※との併用療法にて1週間隔で6週、続いて3週間隔で48週、それ以降は4週間隔で反復投与した。平均血清中濃度は、初回投与終了時に267µg/mL、3週間隔での3回目投与の投与前に274µg/mL、投与終了時に596µg/mL、3週間隔での9回目投与の投与前に296µg/mL、投与終了時に636µg/mLであった。3) ※: 国内未承認
- 16.1.3MMY3003試験（国際共同試験、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用療法）
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者283例（うち日本人20例）に、本剤16mg/kgをレナリドミド及びデキサメタゾンとの併用療法にて1週間隔で8週、続いて2週間隔で16週、それ以降は4週間隔で反復投与した。平均血清中濃度は、初回投与終了時に329µg/mL、1週間隔での最終（8回目）投与から1週間後（2週間隔投与への移行日）の投与前に608µg/mL、投与終了時に972µg/mL、4週間隔投与への移行から約5ヵ月後に255µg/mLであった。4)
- 16.1.4MMY3004試験（海外試験、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用療法）
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者243例に、本剤16mg/kgをボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用療法にて1週間隔で9週、続いて3週間隔で15週、それ以降は4週間隔で反復投与した。平均血清中濃度は、初回投与終了時に318µg/mL、1週間隔での7回目投与の投与前に502µg/mL、投与終了時に860µg/mL、3週間隔での最終投与から3週間後（4週間隔投与への移行日）の投与前に371µg/mL、4週間隔投与への移行から約3ヵ月後に289µg/mLであった。5)
- 16.1.5MMY1001試験（海外試験、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンとの併用療法）
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者75例に、本剤16mg/kgをカルフィルゾミブ及びデキサメタゾンとの併用療法にて1週間隔で8週、続いて2週間隔で16週、それ以降は4週間隔で反復投与し、初回のみ分割投与（本剤8mg/kgを1日目及び2日目に投与）した。平均血清中濃度は、1日目投与終了時に156µg/mL、2日目投与前に113µg/mL、投与終了時に255µg/mL、1週間隔での最終投与から1週間後（2週間隔投与への移行日）の投与前に619µg/mL、投与終了時に951µg/mLであった。6)