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皮膚T細胞性リンパ腫
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*皮膚病変を有する成人T細胞白血病リンパ腫
【警告】
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1.1本剤には催奇形性があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある女性には投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には使用上の注意を厳守すること。
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1.2本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.2重度の肝障害のある患者
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.4ビタミンA製剤を投与中の患者
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2.5ビタミンA過剰症の患者［ビタミンA過剰症が増悪するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはベキサロテンとして1日1回300mg/m2（体表面積）を食後経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1本剤には催奇形性があり、また副作用の発現頻度が高いので、使用上の注意を厳守し、患者又はそれに代わり得る適切な者に副作用についてよく説明した上で使用すること。
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8.2脂質異常症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症等）があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に血液検査を実施すること。
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8.3膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の急性膵炎に関する初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。また、定期的に膵酵素を含む検査を実施すること。
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8.4下垂体性甲状腺機能低下症があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査（甲状腺刺激ホルモン、遊離トリヨードサイロニン、遊離サイロキシン等の測定）を実施し、遊離サイロキシンが基準値から25%以上低下した場合には、レボチロキシンナトリウムの投与を行うこと。
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8.5低血糖があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.6白血球減少症、好中球減少症、貧血があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.7肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.8光線過敏症があらわれることがあるので、外出時には帽子や衣類等による遮光や日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により、日光やUV光線の照射を避けるよう患者を指導すること。
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8.9白内障があらわれることがあるので、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には眼科を受診するよう患者に指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1膵炎の既往歴又は危険因子を有する患者
膵炎が発現するおそれがある。また、本剤投与による高トリグリセリド血症とともに急性膵炎を発現した例が報告されている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝障害のある患者
投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重度の肝障害のある患者を除く）
本剤は肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
- 9.4.1*妊娠する可能性がある女性には治療上やむを得ないと判断される場合を除き投与しない。妊娠する可能性のある女性への使用に際しては、疾患の重症度及び治療の緊急性を考慮した上で、患者に次の注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること。
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本剤には催奇形性があるので、妊娠する可能性のある女性で他に代わるべき治療法がない重症な患者にやむを得ず投与する場合には、投与開始前の少なくとも1カ月前から、投与中及び投与終了後少なくとも1カ月後までは必ず避妊させること。
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本剤の投与は次の正常な生理周期の2日又は3日目まで開始しないこと。
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本剤の投与開始前1週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
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本剤の投与期間中は定期的に妊娠検査を実施すること。
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本剤が経口避妊薬の血漿中濃度を低下させる可能性があるため、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用すること。
- 9.4.2*男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。本剤はマウス及びイヌを用いた動物実験において、精子形成能に異常を起こすことが報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットの胚・胎児発生に関する試験で、外表異常（口蓋裂、眼球膨隆部の陥凹、小耳、耳介低位及び舌突出）、内臓異常（小眼球）、骨格異常・変異（頭蓋骨、椎骨及び胸骨）並びに骨化遅延が認められている。また、ベキサロテンは合成レチノイドであることから、ビタミンA過剰誘発催奇形性のおそれがある。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中に移行する可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- 本剤はCYP3Aを誘導することが示されている。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • ビタミンA製剤• チョコラA等 | ビタミンA過剰症と類似した副作用症状を発現するおそれがある。 | 本剤はビタミンAと同じレチノイドである。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • CYP2C8阻害剤• ゲムフィブロジル（国内未承認）等 | ゲムフィブロジルとの併用により本剤の血中トラフ濃度が約4倍上昇した。 本剤の作用が増強するおそれがあるので、CYP2C8阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 |
CYP2C8の阻害により本剤の代謝が阻害されると考えられる。 |
| • CYP3Aの基質• アトルバスタチン、シンバスタチン、ミダゾラム等 | 本剤との併用によりアトルバスタチンのAUCが約50%低下した。 | 本剤のCYP3A誘導作用により、併用薬剤の代謝が促進されると考えられる。 |
| • 糖尿病用薬• インスリン、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤等 | 糖尿病用薬との併用により、低血糖を発現した例が認められている。 | 本剤が血糖降下作用を増強する可能性がある。 |
| • 紫外線療法• PUVA療法、UVB療法等 | NB-UVB療法との併用により、光線過敏症を発現した例が認められている。 | 本剤はin vitro試験（光溶血性試験及びヒスチジン光酸化反応）において光毒性が認められている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| サイロキシン減少 | 頻度不明 |
| ざ瘡 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ホルモン値変動／ホルモン値異常 | 頻度不明 |
| リンパ球数減少 | 頻度不明 |
| リンパ節症 | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低HDLコレステロール血症 | 頻度不明 |
| 低アルブミン血症 | 頻度不明 |
| 低比重リポ蛋白増加 | 頻度不明 |
| 低蛋白血症 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 光線過敏症注1) | 頻度不明 |
| 凍瘡 | 頻度不明 |
| 剥脱性皮膚炎 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口腔粘膜剥脱 | 頻度不明 |
| 味覚障害 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 喀痰増加 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 好酸球増加症 | 頻度不明 |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感染／細菌感染 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 歯の異常感覚 | 頻度不明 |
| 洞性不整脈 | 頻度不明 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 深部静脈血栓症 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 無感情 | 頻度不明 |
| 爪甲剥離症 | 頻度不明 |
| 片耳難聴 | 頻度不明 |
| 状態悪化 | 頻度不明 |
| 甲状腺機能低下症 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 疾患前駆期 | 頻度不明 |
| 発声障害 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白内障注2) | 頻度不明 |
| 白血球増加症 | 頻度不明 |
| 皮脂欠乏症 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚剥脱 | 頻度不明 |
| 皮膚炎 | 頻度不明 |
| 皮膚障害 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 緑内障 | 頻度不明 |
| 耳管開放 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 脂肪肝 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腎機能障害 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 虹彩毛様体炎 | 頻度不明 |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 |
| 血中コレステロール増加 | 頻度不明 |
| 血中尿素窒素増加 | 頻度不明 |
| 血中甲状腺刺激ホルモン減少 | 頻度不明 |
| 血便排泄 | 頻度不明 |
| 血小板増加症 | 頻度不明 |
| 血小板数増加 | 頻度不明 |
| 遊離サイロキシン減少 | 頻度不明 |
| 非心臓性胸痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 骨髄機能不全 | 頻度不明 |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 |
| 高脂血症 | 頻度不明 |
| 鼻漏 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ベキサロテンは、レチノイドX受容体（RXRα、RXRβ及びRXRγ）に結合し、転写を活性化することにより、アポトーシス誘導及び細胞周期停止作用を示し、腫瘍増殖を抑制すると推測されている10),11),12),13),14) 。
18.2 抗腫瘍効果
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18.2.1In vitro*ベキサロテンは、ヒトCTCL由来HH及びHuT78細胞株、並びにヒトATL由来ATN-1細胞株の増殖を抑制した12),13),14) 。
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18.2.2In vivo*ベキサロテンは、HH細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウス及びATN-1細胞株を皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した15),16) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与1)
| 投与量 （mg/m2/day） |
150 | 300 |
|---|---|---|
| 例数 | 3 | 6 |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
7767±3071 | 20476±7603 |
| Cmax （ng/mL） |
1512±547 | 3628±1370 |
| Tmax（h） | 3.3±1.1 | 3.7±0.8 |
| t1/2（h） | 2.7±0.2 | 3.2±0.7 |
平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与1)
CTCL患者に本剤150又は300mg/m2（体表面積）を食後に単回又は反復投与した時、単回投与時と比較して反復投与時の曝露量は低下し、AUC0-24に基づく累積係数は開始用量に係らず0.5であった。
| 投与量 （mg/m2/day） |
150 | 300 |
|---|---|---|
| 例数 | 3 | 4 |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
3831±2105 | 10815±3541 |
| Cmax （ng/mL） |
777±545 | 2475±799 |
| Tmax（h） | 4.1±0.1 | 2.5±0.9 |
| t1/2（h） | 3.7±0.9 | 4.2±1.1 |
平均値±標準偏差
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響1),2),3)
健康成人（12例）に本剤75mgを絶食下に単回投与、健康成人（24例）に本剤400mg/m2注3) を食事中又は食直後に単回投与、及びCTCL患者（9例）に本剤150又は300mg/m2を食後に単回投与した際の薬物動態データを比較した結果、実投与量により補正した本剤のCmax及びAUCinfは、絶食下投与と比較して、食事中又は食直後投与でそれぞれ6.1及び7.5倍、並びに食後投与でそれぞれ7.0及び9.0倍高値を示した。
| 食事条件 | 例数 | 実投与量により補正したCmax（ng/mL） | 実投与量により補正したAUCinf（ng・h/mL） |
|---|---|---|---|
| 絶食下 | 12 | 1.03±0.67 | 4.43±1.99 |
| 食事中又は食直後 | 24 | 6.32±2.11 | 33.14±11.97 |
| 食後 | 9 | 7.25±3.02 | 39.68±16.84 |
平均値±標準偏差
16.3 分布
0.005～5μg/mLの濃度範囲において、ベキサロテンのヒト血漿蛋白結合率は99.8～99.9%であった4) （In vitro）。
16.4 代謝
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16.4.1ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、ベキサロテンは主にCYP3A4によって代謝された5) 。
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16.4.2ベキサロテン（75～300mg）を経口投与したとき、未変化体及び代謝物は尿中では認められなかった6) 。本剤の消失における腎排泄の寄与は小さく、主な代謝経路は肝代謝であると考えられる。
16.7 薬物相互作用
健康成人（24例）に本剤400mg/m2注3) 及びケトコナゾール（CYP3A阻害剤）400mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するケトコナゾール併用投与時のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比［90%CI］は、それぞれ0.925［0.815, 1.049］及び0.935［0.840, 1.040］であった3) 。 本剤はin vitroでCYP2C8及びCYP2C9を阻害し、阻害定数はそれぞれ1.43μM及び29μMであった7) 。
注3)本剤の承認された用法及び用量は、1日1回300mg/m2を食後経口投与である。