タキソテール点滴静注用20mg

18.1 作用機序

ドセタキセルはチューブリンの重合を促進し、安定な微小管を形成するとともに、その脱重合を抑制する。また、細胞内においては形態的に異常な微小管束を形成する。以上の作用により細胞の有糸分裂を停止させる19)。

18.2 抗腫瘍効果

In vivoにおいて、ドセタキセルはマウスのMA16/C乳癌、MA13/C乳癌、MA44乳癌、Lewis肺癌に対して退縮を含む抗腫瘍作用を示した。また、ヒト乳癌株であるMC-8-JCK（充実腺管癌）、MC-2-JCK（充実腺管癌）、H-31（乳頭腺管癌）、及びヒト非小細胞肺癌株であるLu-99（大細胞癌）、Lu-61（中分化扁平上皮癌）、LC-11-JCK（乳頭型腺癌）に対し、腫瘍増殖抑制効果にとどまらず、腫瘍縮小効果を示した。この他にヒト胃癌細胞株（MKN-28、MKN-45、KKLS）、ヒト卵巣癌株（OVCAR-3）、ヒト食道癌株（H-190、H-204）、ヒト子宮体癌株（AN3CA）、ヒト前立腺癌株（DU145）等にも抗腫瘍効果が認められている。In vitroにおいて、ドセタキセルはドキソルビシン耐性P388白血病細胞では部分交叉耐性を示したが、カンプトテシン耐性株及び白金製剤耐性株に対する交叉耐性は認められなかった4),20),21),22),23),24),25),26),27),28)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

国内の各種固形癌患者24例にドセタキセル10～90mg/m2を60分以上かけて単回点滴静脈内投与注11)したとき、血漿中濃度は点滴終了後漸減した。最高血漿中濃度（Cmax）及びAUC0-∞は投与量依存的に増加した2)。 NONMEM解析によるpopulation pharmacokinetic parametersを用い、60mg/m2、60分点滴静脈内投与時注11)をシミュレーションして求めた薬物動態パラメータは以下のようであった。α1-酸性糖蛋白（AAG）と肝機能障害がドセタキセルのクリアランス（CL）の主要な変動因子と考えられ、AST又はALTが60IU/L以上の患者ではクリアランスが21%減少した。

注10)AST又はALTが60IU/L以上

2. 16.1.2反復投与

国内の各種固形癌患者6例にドセタキセル20、50及び70mg/m2を3又は4週間隔で2コースから最大4コースまで反復点滴静脈内投与注11)したとき、初回投与時と最終回投与時の血漿中濃度の推移に差はみられず、反復投与による体内動態の変化は認められなかった。 海外の各種固形癌患者24例にドセタキセル35mg/m2を1週間隔、75mg/m2及び100mg/m2を3週間隔で反復点滴静脈内投与注11),注12) したとき、終末相半減期は61～120時間であったとの報告がある3) 。

16.3 分布

1. 16.3.1組織移行

担癌マウスにドセタキセルを単回静脈内投与したとき、肝等の広範な臓器・組織に速やかな分布が認められた。腫瘍組織における消失半減期（t1/2β）は20hr以上で他の臓器・組織に比べ長かった4)。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

100mg/m2を60分間単回点滴静脈内投与注11)した外国人の各種固形癌患者3例において、ドセタキセルの血漿蛋白結合率を検討したところ、点滴終了8時間までの測定において90%以上であった5)。

16.4 代謝

ドセタキセルは肝のモノオキシゲナーゼにより酸化を受けて代謝され、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により、この代謝にはCYP3A4が関与しているものと考えられた。なお、主要代謝物の抗腫瘍効果はほとんど認められなかった4),6),7)。

16.5 排泄

国内の各種固形癌患者19例にドセタキセル10～90mg/m2を60～160分間かけて単回点滴静脈内投与注11)したときの尿中排泄率を検討した結果、未変化体の48時間までの尿中排泄率はいずれも5%以下であった。 14C-ドセタキセル100mg/m2を60分間単回点滴静脈内投与注11)した外国人の各種固形癌患者での薬物動態を検討した。投与後168時間までの尿中及び糞中排泄率はそれぞれ6.0%（n=3）及び74.1%（n=2）で、主排泄経路は糞中排泄であった。

注11)本剤の承認された1回用量は60、70及び75mg/m2（体表面積）である。

注12)ドセタキセル35mg/m2及び75mg/m2を投与された患者においては初回投与後、並びに100mg/m2を投与された患者においては初回投与後又は2回目の投与後に測定された血漿中濃度に基づき算出された。