ゾリンザカプセル100mg

18.1 作用機序

ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）であるHDAC1、HDAC2及びHDAC3（クラスⅠ）、並びにHDAC6（クラスⅡb）の酵素活性を阻害する13)。HDACの阻害によりヒストン等のアセチル化が増加すると、クロマチン構造の弛緩等を介して、がん抑制遺伝子を含む遺伝子発現が増加し、分化やアポトーシスが誘導され、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない14)。

18.2 抗腫瘍効果

1. 18.2.1In vitro試験において、ボリノスタットは、ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来HH細胞株に対して、細胞増殖抑制作用を示した15)。

2. 18.2.2ヒト皮膚T細胞性リンパ腫由来HH細胞株を皮下移植したマウスにおいて、ボリノスタット投与により腫瘍の増殖を遅延させる傾向が認められた16)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

固形がん患者におけるボリノスタット100～500mg食後単回経口投与注3)後の血清中濃度時間曲線下面積（AUC）及び最高血清中濃度（Cmax）はおおむね用量に比例して増加した（図及び表1）3)。

図　固形がん患者におけるボリノスタット食後単回経口投与後の平均血清中濃度推移

平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値, 最大値）

注2)n=2

2. 16.1.2反復投与

CTCL患者におけるボリノスタット400mg 28日間1日1回食後反復経口投与後のAUC0-∞、Cmax、Tmax及びt1/2（平均±標準偏差、Tmaxは中央値［範囲］）はそれぞれ5.56±1.46μM・hr、1.17±0.37μM、3.7［2.9-4.3］hr及び2.30±1.10hrであり、初回投与時と比べ、これらパラメータに顕著な変化はみられなかった。AUCに基づく累積係数は1.18であった4)。

3. 16.1.3食事の影響

固形がん患者におけるボリノスタット400mg食後（高脂肪食）単回経口投与後のAUC0-∞及びCmaxは空腹時単回経口投与後のそれぞれ1.38倍及び0.91倍であった。摂食によりTmaxは1.5時間から4時間に遅延したが、t1/2は変化しなかった5)（外国人データ）。

16.3 分布

1.9～190μMの濃度範囲において、ボリノスタットのヒト血漿蛋白結合率は68～76%であった6)（In vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）の主要代謝物はO-グルクロン酸抱合体及びヒドロキサム酸基の加水分解後のβ-酸化で生成する4-アニリノ-4-オキソブタン酸であり注4)、血清中曝露量はボリノスタットと比べ、それぞれ約2及び8倍高かった3),7)。

2. 16.4.2ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、チトクロームP450（CYP）の関与を示唆するボリノスタットの代謝物は認められなかった。また、ボリノスタットはヒトcDNA発現系のUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1、1A3、1A7、1A8、1A9、2B7及び2B17によりグルクロン酸抱合を受けた。ヒト肝細胞では、ボリノスタットは臨床血清中濃度より高い10μMにおいてCYP2C9とCYP3A4の代謝活性を抑制した8)（In vitro）。

16.5 排泄

固形がん患者におけるボリノスタット400mg反復経口投与後（定常状態）24時間の未変化体及び代謝物であるO-グルクロン酸抱合体及び4-アニリノ-4-オキソブタン酸注4)の尿中排泄率はそれぞれ投与量の1%未満、23%及び57%であった4)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能注5)の異なる固形がん患者に本剤400mgを経口単回投与後の血清中薬物動態パラメータは、表2のとおりであった。なお、これらの患者間で統計的に有意な差はなかった9)（外国人データ）。

平均±標準偏差、CLapp：みかけの血清クリアランス

注3)本剤の承認用法・用量は、通常、成人にはボリノスタットとして1日1回400mgを食後経口投与である。

注4)両代謝物は薬理活性を有さない。

注5)肝機能はNCI-ODWG基準により分類