既存治療で効果不十分な下記疾患
-
尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症
-
*乾癬性関節炎
【警告】
- 〈効能共通〉
-
1.1本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設、あるいは当該医療施設との連携下において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。
-
1.2重篤な感染症 ウイルス、細菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること。
- 〈尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
- 1.3本剤の治療を開始する前に、光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）の適用を十分に勘案すること。
- *〈乾癬性関節炎〉
- 1.4*本剤の治療を開始する前に、既存の全身治療の適用を十分に勘案すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］
-
2.2活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］
-
2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはデュークラバシチニブとして1回6mgを1日1回経口投与する。
使用上の注意
-
8.1本剤は、感染のリスクを増大させる可能性があるので、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。
-
8.2本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加えてインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと。
-
8.3帯状疱疹等のウイルスの再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。
-
8.4本剤投与によるB型肝炎ウイルスの再活性化のおそれがあるので、投与に先立ってB型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
-
8.5本剤投与中は生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種を行わないこと。
-
8.6臨床試験において皮膚及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1感染症（重篤な感染症又は活動性結核を除く）の患者、感染症が疑われる患者又は再発性感染症の既往歴のある患者
感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある。
-
9.1.2結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
-
(1)結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
-
(2)結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
-
胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
-
結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
-
インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
-
結核患者との濃厚接触歴を有する患者
- 9.1.3B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤非結合形の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットで単回投与後にデュークラバシチニブ又はその代謝物は母動物の胎盤及び羊膜嚢に移行したが、胎児では検出されなかった。胚・胎児発生に関する試験において、AUC比較で母集団薬物動態解析に基づく推定曝露量の約211倍（ラット）及び約16倍（遊離血清中濃度、ウサギ）に相当する最高投与量まで、胚致死作用及び催奇形性は認められていない。
9.6 授乳婦
*治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。デュークラバシチニブ及び活性代謝物であるBMT-153261はヒト母乳中に移行することが報告されているが、乳児に対する影響は不明である。動物実験（ラット）における妊娠及び哺育期間中の投与により、AUC比較で母集団薬物動態解析に基づく推定曝露量の約87倍に相当する投与量で、離乳前の期間に出生児の一過性の体重減少が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ざ瘡様皮疹 | 1〜5%未満 |
| 上気道感染 | 5%以上 |
| 単純ヘルペス | 1〜5%未満 |
| 口腔潰瘍 | 1〜5%未満 |
| 帯状疱疹 | 1%未満 |
| 毛包炎 | 1%未満 |
| 血中CK増加 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
デュークラバシチニブは、チロシンキナーゼ2（TYK2）阻害薬である。TYK2の機能制御部位に結合し、この部位と触媒部位の間の相互作用を安定化することで、インターロイキン（IL）-23、IL-12、I型インターフェロン（IFN）などで誘導されるTYK2の活性化が阻害され、TYK2が介在する炎症や免疫応答が抑制される。
18.2 In vitroでのTYK2依存性シグナルに対する作用
デュークラバシチニブは、免疫系細胞においてIL-23、IL-12、I型IFNなどのサイトカインにより誘導されるTYK2依存性シグナル伝達経路を抑制する。デュークラバシチニブのTYK2依存性シグナル伝達経路に対する全血アッセイでの50%阻害濃度（IC50）は、他のヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーキナーゼJAK1、JAK2又はJAK3に依存するシグナル伝達経路に対するIC50に比べて約41分の1～208分の1以下であり、高い選択性が示されている32)。
18.3 *患者でのTYK2依存性シグナルに対する作用
尋常性乾癬患者を対象とした臨床試験では、デュークラバシチニブにより乾癬皮膚における乾癬関連遺伝子の発現が用量依存的に減少し、特にIL-23経路及びI型IFN経路で調節される遺伝子発現量の抑制が認められた33)。尋常性乾癬及び乾癬性関節炎患者を対象とした臨床試験では、IL-17A、IL-19及びβデフェンシンが減少した34),35),36)。
18.4 マウス耳介炎症モデルに対する作用
デュークラバシチニブは、マウスでIL-23により誘発される耳介での表皮肥厚、表皮過形成及び炎症性細胞の浸潤並びに炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制する37)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康被験者（18例）に本剤6mgを空腹時単回投与したときの、デュークラバシチニブの薬物動態パラメータは下表のとおりであった3)（外国人データ）。
| Cmax（ng/mL） N=18 |
Tmax（h） N=18 |
AUC（INF）（ng・h/mL） N=18 |
t1/2（h） N=18 |
|---|---|---|---|
| 36.5（23） | 3.00（1.00,4.05） | 372（30） | 9.88（1.42） |
Tmaxの値は中央値（範囲）、t1/2の値は算術平均（標準偏差）を示す。Cmax及びAUC（INF）の値は、幾何平均値［変動係数（CV%）］を示す。
- 16.1.2反復投与
中等症から重症の乾癬を有する日本人患者（8例）に本剤6mgを1日1回反復投与したときの、定常状態におけるデュークラバシチニブの薬物動態パラメータは下表のとおりであった4)。
| Cmax（ng/mL） N=8 |
Tmax（h） N=8 |
AUC（TAU）（ng・h/mL） N=7 |
|---|---|---|
| 59.0（27） | 1.79（0.88, 2.37） | 556（34） |
*Tmaxの値は中央値（範囲）を示す。Tmax以外の値は、幾何平均値［変動係数（CV%）］を示す。 乾癬性関節炎患者の血漿中曝露量は臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定した。日本人乾癬性関節炎患者に本剤6mgを1日1回反復投与した時の定常状態におけるデュークラバシチニブの血漿中曝露量［幾何平均値（変動係数CV%）］は、Cmaxssが62.2ng/mL（21.5%）、Cavgssが27.6ng/mL（18.6%）と推定された5)。
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
健康被験者（8例）に本剤12mgを単回経口投与注）したときのデュークラバシチニブの絶対的バイオアベイラビリティは99%であった6)（外国人データ）。
- 16.2.2食事の影響
健康被験者（18例）に本剤6mgを高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してCmaxは24%減少し、AUC（0-T）及びAUC（INF）は空腹時に投与した場合と同程度であった3)（外国人データ）。
16.3 分布
*健康成人被験者に静脈内投与後の定常状態における分布容積は140L6)であり、総体液量42L7)よりも大きいことから、血管外分布が示唆される。デュークラバシチニブのヒト血漿蛋白結合率は81.6%であった8)。デュークラバシチニブの血液/血漿中濃度比は1.26であった9)。 分娩後4週間以上経過した健康な授乳婦（8例）に本剤9mgを単回経口投与注）したとき、母乳を介した乳児のデュークラバシチニブの1日摂取量は0.012～0.016mg/kg/日と推定され、相対的乳児投与量（RID）は9～12%であった（母乳摂取量は150～200mL/kg/日と仮定）。また、投与後72時間に母乳中に排泄されたデュークラバシチニブ及び活性代謝物であるBMT-153261の投与後24時間における累積回収率はそれぞれ約93%及び約80%であり、母乳中のデュークラバシチニブ濃度は被験者8例中6例で、BMT-153261濃度は被験者8例中4例で投与後72時間までに定量下限（2.00ng/mL）未満となった（外国人データ）。
16.4 代謝
デュークラバシチニブは、生体内でチトクロームP450（CYP）1A2、カルボキシエステラーゼ（CES）2、ウリジン5'-二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）1A9並びにCYP2B6及びCYP2D6による代謝を受け、それぞれBMT-153261（N-脱メチル化体）、加水分解物、グルクロン酸抱合体及び一酸化物が生成される10),11)。 健康成人被験者（6例）に空腹時に14C-デュークラバシチニブ24mgを単回経口投与注）したとき、投与24時間後までの血漿中放射能におけるデュークラバシチニブ及び活性代謝物であるBMT-153261の割合はそれぞれ43%及び11%であった12)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人被験者に14C-デュークラバシチニブを単回経口投与したとき、投与放射能の13%がデュークラバシチニブとして、37%が代謝物として尿中に排泄されることが示された。また、投与放射能の26%がデュークラバシチニブとして、22%が代謝物として糞中に排泄された12)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
軽度、中等度、重度の腎機能障害被験者及び血液透析中の末期腎不全（ESRD）の被験者並びに腎機能正常被験者に本剤12mgを単回経口投与注）したとき、デュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分（デュークラバシチニブ及びBMT-153261のモル濃度の合計として算出、以下同様）の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった。ESRDの被験者に本剤12mgを単回経口投与注）したとき、透析液中に回収されたデュークラバシチニブは投与量の5.4%であった13)（外国人データ）。
| 腎機能障害の程度 | 測定対象 | 幾何平均比（90%信頼区間） 腎機能障害被験者/腎機能正常被験者 |
|
|---|---|---|---|
| Cmax | AUC（INF） | ||
| 軽度腎機能障害被験者 （eGFR：≥60～<90mL/min/1.73m2） |
デュークラバ シチニブ |
0.86 （0.72, 1.03） |
1.03 （0.76, 1.38） |
| BMT-153261 | 0.89 （0.63, 1.26） |
0.98 （0.70, 1.37） |
|
| 活性成分 | 0.86 （0.72, 1.02） |
1.02 （0.77, 1.34） |
|
| 中等度腎機能障害被験者 （eGFR：≥30～<60mL/min/1.73m2） |
デュークラバ シチニブ |
1.06 （0.89, 1.27） |
1.39 （1.03, 1.88） |
| BMT-153261 | 0.92 （0.65, 1.31） |
1.24 （0.89, 1.74） |
|
| 活性成分 | 1.05 （0.88, 1.24） |
1.36 （1.03, 1.79） |
|
| 重度腎機能障害被験者 （eGFR：<30mL/min/1.73m2） |
デュークラバ シチニブ |
1.00 （0.84, 1.19） |
1.28 （0.95, 1.72） |
| BMT-153261 | 1.28 （0.91, 1.82） |
1.81 （1.29, 2.52） |
|
| 活性成分 | 1.00 （0.84, 1.19） |
1.39 （1.05, 1.83） |
|
| ESRD | デュークラバ シチニブ |
1.00 （0.84, 1.18） |
1.34 （0.99, 1.80） |
| BMT-153261 | 1.09 （0.77, 1.54） |
1.27 （0.91, 1.78） |
|
| 活性成分 | 0.99 （0.84, 1.18） |
1.36 （1.03, 1.79） |
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度、中等度、重度の肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者に本剤12mgを単回経口投与注）したとき、デュークラバシチニブ及びBMT-153261並びに活性成分の薬物動態に及ぼす影響は下表のとおりであった14)（外国人データ）。
| 肝機能障害の程度 | 測定対象 | 幾何平均比（90%信頼区間） 肝機能障害被験者/肝機能正常被験者 |
|
|---|---|---|---|
| 総Cmax 非結合形Cmax |
総AUC（INF） 非結合形AUC（INF） |
||
| 軽度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類A、スコア5～6） |
デュークラバ シチニブ |
1.04 （0.80, 1.36） 1.07 （0.85, 1.33） |
1.10 （0.85, 1.42） 1.13 （0.89, 1.43） |
| BMT-153261 | 0.76 （0.44, 1.29） 0.77 （0.46, 1.29） |
0.97 （0.68, 1.39） 1.01 （0.71, 1.43） |
|
| 活性成分 | 1.02 （0.79, 1.33） 1.05 （0.84, 1.30） |
1.06 （0.83, 1.34） 1.08 （0.87, 1.34） |
|
| 中等度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類B、スコア7～9） |
デュークラバ シチニブ |
1.10 （0.85, 1.44） 1.26 （1.01, 1.57） |
1.40 （1.09, 1.81） 1.60 （1.26, 2.03） |
| BMT-153261 | 0.41 （0.24, 0.70） 0.47 （0.28, 0.78） |
0.80 （0.56, 1.15） 0.88 （0.62, 1.24） |
|
| 活性成分 | 1.06 （0.81, 1.37） 1.20 （0.96, 1.49） |
1.24 （0.98, 1.57） 1.40 （1.13, 1.73） |
|
| 重度肝機能障害被験者 （Child-Pugh分類C、スコア10～14） |
デュークラバ シチニブ |
1.01 （0.77, 1.31） 1.62 （1.30, 2.03） |
1.43 （1.11, 1.85） 2.31 （1.82, 2.94） |
| BMT-153261 | 0.21 （0.12, 0.38） 0.24 （0.14, 0.41） |
0.50 （0.25, 1.01） 0.58 （0.29, 1.14） |
|
| 活性成分 | 0.94 （0.73, 1.23） 1.51 （1.22, 1.88） |
1.19 （0.94, 1.51） 1.87 （1.51, 2.32） |
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1併用薬がデュークラバシチニブの薬物動態に及ぼす影響
In vitroにおいてデュークラバシチニブはCYP1A2、UGT1A9、CES2、P-gp、BCRP及びOCT1の基質である15)。 薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった16),17),18),19),20)（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬投与量 | 本剤投与量注） | 測定対象 | 幾何平均比（90%信頼区間） 併用/非併用 |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | ||||
| シクロスポリン （P-gp/BCRP阻害薬） |
500mg 単回 |
6mg 1日1回 |
デュークラバ シチニブ |
1.16 （1.08, 1.24） |
1.29 （1.24, 1.34） |
| BMT-153261 | 1.15 （1.09, 1.20） |
1.21 （1.16, 1.26） |
|||
| 活性成分 | 1.15 （1.09, 1.22） |
1.27 （1.23, 1.32） |
|||
| リトナビル （CYP1A2誘導薬） |
100mg 1日1回 |
12mg 単回 |
デュークラバ シチニブ |
1.08 （1.00, 1.16） |
1.00 （0.96, 1.05） |
| BMT-153261 | 1.49 （1.38, 1.61） |
1.33 （1.26, 1.41） |
|||
| 活性成分 | 1.11 （1.02, 1.20） |
1.08 （1.04, 1.11） |
|||
| フルボキサミン （CYP1A2阻害薬） |
100mg 1日1回 |
12mg 単回 |
デュークラバ シチニブ |
1.15 （1.09, 1.22） |
1.57 （1.47, 1.67） |
| BMT-153261 | 0.07 （0.06, 0.09） |
0.06 （0.05, 0.07） |
|||
| 活性成分 | 1.06 （1.00, 1.12） |
1.23 （1.18, 1.28） |
|||
| ピリメタミン（国内未承認） （OCT1阻害薬） |
50mg 単回 |
6mg 単回 |
デュークラバ シチニブ |
1.07 （0.98, 1.16） |
1.05 （1.01, 1.09） |
| BMT-153261 | 1.09 （1.00, 1.18） |
1.12 （1.05, 1.20） |
|||
| 活性成分 | 1.04 （0.96, 1.12） |
1.06 （1.02, 1.10） |
|||
| ジフルニサル （UGT1A9阻害薬） |
500mg 1日2回 |
6mg 単回 |
デュークラバ シチニブ |
0.97 （0.88, 1.07） |
1.19 （1.09, 1.30） |
| BMT-153261 | 1.24 （1.12, 1.36） |
1.50 （1.38, 1.63） |
|||
| 活性成分 | 0.98 （0.90, 1.07） |
1.29 （1.19, 1.39） |
- 16.7.2デュークラバシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
In vitroにおいてデュークラバシチニブはBCRP及びOATP1B3を阻害し、代謝物BMT-153261はMATE2-Kを阻害する21)。 薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった22),23),24),25),26)（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬投与量 | 本剤投与量注） | 幾何平均比（90%信頼区間） 併用/非併用 |
|
|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | |||
| ロスバスタチン （BCRP及びOATP基質） |
10mg 単回 |
12mg 1日1回 |
1.14 （1.01, 1.29） |
1.14 （1.04, 1.24） |
| ノルエチンドロン （経口避妊薬） |
1.5mg 1日1回 |
12mg 1日2回 |
1.03 （0.94, 1.13） |
1.10 （1.02, 1.19） |
| エチニルエストラジオール （経口避妊薬） |
30µg 1日1回 |
12mg 1日2回 |
0.99 （0.89, 1.09） |
1.04 （0.99, 1.10） |
| メトトレキサート | 7.5mg 単回 |
12mg 1日1回 |
1.11 （1.00, 1.23） |
1.04 （0.97, 1.11） |
| ミコフェノール酸モフェチルa | 1000mg 単回 |
12mg 1日1回 |
1.08 （0.88, 1.33） |
1.02 （0.96, 1.08） |
| *メトホルミン （MATE2K/OCT基質） |
850mg 単回 |
12mg 1日1回 |
1.01 （0.93, 1.08） |
1.03 （0.95, 1.10） |
a：ミコフェノール酸のパラメータを評価 注）本剤の承認された用法及び用量は「1回6mgを1日1回経口投与」である。