低ホスファターゼ症
Clinical snapshot
ストレンジック皮下注12mg／0.3mL
アスホターゼ アルファ（遺伝子組換え）製剤
添付文書改訂
2022年06月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、アスホターゼ アルファ（遺伝子組換え）として、1回1mg/kgを週6回、又は1回2mg/kgを週3回皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、適宜減量する。
使用上の注意
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8.1低カルシウム血症があらわれることがあるため、本剤投与後は、定期的に血清カルシウム値を測定し、血清カルシウム値の変動や痙攣、しびれ、失見当識等の症状に注意すること。なお、必要に応じてカルシウムやビタミンDの補充を考慮すること。
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8.2本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックなど重度のアレルギー反応が起こる可能性がある。異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
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8.3本剤投与中又は投与当日に、本剤投与に関連する投与時反応（発熱、悪寒、易刺激性、悪心、頭痛等）が発現することが報告されているため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。
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8.4本剤投与後、注射部位反応（紅斑、発疹、変色、そう痒感、疼痛、丘疹、結節、萎縮等）が発現することが報告されているため、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。なお、注射部位反応は週3回投与よりも週6回投与で多く報告されているため、週6回投与する場合は注射部位反応の発現により注意すること。
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8.5頭蓋骨縫合早期癒合症及び異所性石灰化は、低ホスファターゼ症患者に認められる合併症であり本剤との因果関係は不明であるが、臨床試験においてこれらの事象が報告されているため、以下の点に注意すること。
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5歳未満の患者において頭蓋骨縫合早期癒合症があらわれるおそれがあるので、頭蓋内圧の測定や視神経乳頭浮腫を確認する眼底検査を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。
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眼や腎臓などに異所性石灰化があらわれるおそれがあるので、眼科検査や腎臓の画像検査（超音波検査等）を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。
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8.6本剤の自己注射にあたっては、患者又はその保護者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
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8.6.1投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
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8.6.2全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
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8.6.3本剤の注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.8 高齢者
副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ほてり | 頻度不明 |
| 内出血 | 頻度不明 |
| 口の感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 易刺激性 | 頻度不明 |
| 注射部位そう痒感 | 頻度不明 |
| 注射部位丘疹 | 頻度不明 |
| 注射部位内出血 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 注射部位変色 | 頻度不明 |
| 注射部位斑 | 頻度不明 |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 |
| 注射部位発疹 | 頻度不明 |
| 注射部位硬結 | 頻度不明 |
| 注射部位紅斑 | 頻度不明 |
| 注射部位結節 | 頻度不明 |
| 注射部位肥厚 | 頻度不明 |
| 注射部位腫脹 | 頻度不明 |
| 注射部位萎縮 | 頻度不明 |
| 注射部位蜂巣炎 | 頻度不明 |
| 瘢痕 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 皮膚変色 | 頻度不明 |
| 皮膚弛緩症 | 頻度不明 |
| 皮膚色素減少 | 頻度不明 |
| 皮膚障害 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 脂肪肥大症 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
低ホスファターゼ症は、組織非特異型アルカリホスファターゼ（TNSALP）の遺伝子変異による遺伝子疾患である。TNSALP活性が低下することにより、無機ピロリン酸（PPi）及びピリドキサール-5'-リン酸塩（PLP）等の生体内基質が蓄積し、骨石灰化障害、呼吸不全及び痙攣発作等の症状を呈する6) 。本剤は、ヒトTNSALPの触媒領域にヒト免疫グロブリン（Ig）G1のFc領域及びデカアスパラギン酸ペプチドを付加させた糖タンパク質である。本剤は、主に骨組織において骨石灰化を阻害するPPiを分解し、産生した無機リン酸（Pi）がカルシウムとともにハイドロキシアパタイトを生成することにより、骨石灰化を促進する。
18.2 その他
- 18.2.1予防的投与の効果
低ホスファターゼ症モデル動物であるAkp2-/-マウスに、アスホターゼ アルファ（遺伝子組換え）を出生時から生後15日目まで予防的投与したとき、骨石灰化異常及び成長の改善が認められた7) 。また、出生時から生後43～52日目まで予防的投与したとき、生存期間の改善が認められた8) 。
- 18.2.2治療的投与の効果
Akp2-/-マウスに、アスホターゼ アルファ（遺伝子組換え）を生後15日目から43日目まで治療的投与したとき、骨石灰化異常、成長及び生存期間の改善が認められた9) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
18歳以上の低ホスファターゼ症患者（6例：乳児型1例、小児型3例、発症年齢不明2例）に本剤3mg/kgを単回静脈内投与後（投与1週目）、本剤1mg/kg又は2mg/kgを週1回、3週間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。絶対的バイオアベイラビリティー（個々の患者の範囲）は45.8～98.4%であった（外国人データ）1) 。
| コホート1（n=3） | コホート2（n=3） | |||
|---|---|---|---|---|
| 投与方法 | 皮下投与（1mg/kg/週） | 皮下投与（2mg/kg/週） | ||
| 測定時期 | 投与2週 | 投与4週 | 投与2週 | 投与4週 |
| Cmax（U/L） | 514±119 | 340±206 | 1081±65.2 | 1020±326 |
| AUCτ （U・h/L） |
66034±19241 | 40444a） | 138595±6958 | 136109±41875 |
| Tmax（h） | 24.2 | 35.9 | 48.0 | 48.1 |
| T1/2（h） | 112.9, 110.8b） | 120a） | 97.6, 121.6b） | 135±27.8 |
平均値±標準誤差、Tmaxは中央値 a）n=1、b）n=2（個々の値を示す） 注）本剤の承認用法・用量は、1回1mg/kgを週6回、又は1回2mg/kgを週3回皮下投与である。
16.3 分布
マウスにアスホターゼ アルファ（遺伝子組換え）の125I標識体4.3mg/kgを反復皮下投与したとき、投与24時間後に頭蓋冠で最も高い放射能濃度を示し、頭蓋冠、脛骨、大腿骨及び胆嚢は平均滞留時間が60時間以上を示した2) 。