ジャディアンス錠25mg

18.1 作用機序

1. 18.1.1腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム-グルコース共役輸送担体2（SGLT2）によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがSGLT1によっても再吸収される43)。エンパグリフロジンはSGLT2選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる44)。

2. 18.1.2エンパグリフロジンは腎臓の近位尿細管におけるSGLT2を介して、グルコースだけではなくナトリウム再吸収も抑制するため、遠位尿細管へのナトリウム送達が増加する45)。その結果として、尿細管糸球体フィードバックの増加、心臓の前負荷及び後負荷の減少、並びに交感神経活性の低下など生理的機能に変化を及ぼす可能性がある46),47)。また、エンパグリフロジンの内皮機能に対する直接的作用48)、心臓及び腎臓の代替エネルギー源としてのケトン体供給による代謝への作用49),50),51)及び酸化ストレス52),53)、炎症51),53),54),55),56),57),58),59)及びリモデリングの抑制51),53),57),58),60)も慢性心不全及び慢性腎臓病に対する作用に寄与している可能性がある。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1SGLT2阻害作用

In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し（IC50：1.3nM）、ヒトSGLT1（IC50：6278nM）と比較して約5000倍の選択性を示した61)（in vitro）。

2. 18.2.2尿中グルコース排泄促進作用

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZucker糖尿病肥満［ZDF］ラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後7時間）を増加させた44)。 日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した注）。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた6)。

3. 18.2.3血糖低下作用

糖尿病モデル動物（db/dbマウス及びZDFラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した44)。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目（摂食下）及び投与37日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた62)。 日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた33)。 注）本剤の承認最大用量は25mgである。

4. 18.2.4心保護作用

5. (1)糖尿病モデル動物に対する作用

高脂肪食を摂取させたKK-Ayマウスにエンパグリフロジンを10mg/kg1日1回8週間経口投与した時、心機能の悪化及び心線維化を抑制した52)。

2. (2)正常血糖の心不全モデル動物に対する作用

雄Sprague-Dawleyラットに冠動脈の永久結紮を行い心筋梗塞を誘発したモデルにおいて、エンパグリフロジンを平均摂取量1日30mg/kgとなるように10週間混餌投与した時、心筋梗塞誘発後の心機能悪化を抑制した63)。雌のヨークシャーブタを用いた虚血再灌流誘発による心筋梗塞モデルにおいても、エンパグリフロジンの2カ月間1日1回10mgの経口投与は、左室収縮及び拡張機能を改善すると共に左室リモデリングを抑制した64)。

5. 18.2.5腎保護作用

6. (1)In vitroでのヒト近位尿細管細胞に対する作用

高濃度グルコースに曝露したヒト近位尿細管細胞（HPTC）株を使用したin vitro試験において、エンパグリフロジンは抗酸化、抗リモデリング及び抗炎症作用を示し、上皮間葉転換を抑制した53)。また、生理的グルコース濃度下でのHPTC株を使用したin vitro試験において、エンパグリフロジンはIL-1β刺激による炎症を抑制した55)。

2. (2)糖尿病を有する腎疾患モデル動物に対する作用

腎疾患を自然発症する雄Ins2+/Akitaマウス及び雌BTBR ob/ob マウスにおいて、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（単一ネフロン糸球体濾過量、糸球体血行動態及び糸球体の大きさの正常化、収縮期血圧上昇、糖尿病性腎肥大の分子マーカーの発現及び炎症の抑制、アルブミン尿症の改善等）56),59),65)。また、雄ApoE-/-マウスに高脂肪食を与え、アテローム性動脈硬化症を伴う非タンパク尿性の慢性糖尿病性腎臓病（DKD）を誘導したモデルにおいて、エンパグリフロジンは軽度のアルブミン尿を伴うDKDの徴候を減弱させた51)。

3. (3)正常血糖の腎疾患モデル動物に対する作用

各種腎疾患モデル動物（LPS誘導急性敗血症性腎障害マウス、5/6腎摘マウス、アンジオテンシンⅡ依存性高血圧ラット、シクロスポリンA誘導腎疾患ラット）において、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（リモデリング、炎症、腎線維化及び交感神経緊張の抑制、血圧、アルブミン尿、血漿中シスタチンC濃度の低下等）51),57),58),60)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人男性に、エンパグリフロジン1、5、10、25、100mgを空腹時単回経口投与したとき注）の血漿中未変化体の血漿中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す5)。

図1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

算術平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

2. 16.1.2反復投与

日本人2型糖尿病患者に、エンパグリフロジン10mg及び25mgを空腹時1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2、薬物動態パラメータを表2に示す。Cmax及びAUCτから算出した累積係数は1.33以下であった。6) 外国人健康成人男性（16例）にエンパグリフロジン50mgを1日1回経口投与した場合注）、エンパグリフロジンの血漿中濃度は5回目の投与までに定常状態に達した7)。（外国人データ）

図2　2型糖尿病患者に10mg及び25mgを空腹時反復経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差、投与1日目n=20及び19、投与28日目n=18及び17）

算術平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値―最大値）

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人に、エンパグリフロジン25mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（食後投与／空腹時投与）とその90%信頼区間は、63.2［56.7,70.4］%及び84.0［80.9,87.3］%であった。空腹時投与に比べてtmaxの中央値は1.5時間延長した（表3）。8)（外国人データ）

算術平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値–最大値）

16.3 分布

日本人2型糖尿病患者（腎機能正常、8例）にエンパグリフロジン25mgを単回経口投与したときのエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率は84.7%であった9)。 外国人健康成人男性（8例）に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき注）の血球／血漿の放射能濃度の分布比は28.6～36.8%であった10)（外国人データ）。

16.4 代謝

• 1. 16.4.1ヒトの肝ミクロソーム及び単離肝細胞を用いてエンパグリフロジンの代謝を評価した結果、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった11)。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった3),11)。 エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害しなかった12),13)。酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった14)。（in vitroデータ）

2. 16.4.2健康成人男性に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき注）（8例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は75%超）、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった（血漿中放射能に対する割合は約3.3～7.4%）2)（外国人データ）。

16.5 排泄

1. 16.5.1日本人健康成人男性（各6例）にエンパグリフロジン10mg及び25mgを単回経口投与したときの投与後72時間までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ投与量の21.3%及び22.9%、腎クリアランスはそれぞれ29.9mL/min及び34.8mL/minであった5)。

2. 16.5.2健康成人男性（8例）に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を単回経口投与したとき注）、投与放射能の約54.4%が尿中に、約41.2%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された放射能に対する未変化体の割合はそれぞれ43.5%及び82.9%であった。2)（外国人データ）

3. 16.5.3エンパグリフロジンはP-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3の基質であった。また、エンパグリフロジンはBCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3に対して弱い阻害作用（IC50値：各114、295、71.8、58.6μM）を示したが、P-gpに対して阻害作用を示さなかった。4),15),16)（in vitroデータ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

日本人腎機能正常及び軽度、中等度、高度腎機能障害の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った（表4）。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれCmaxについて、93.5［72.2,121］%、92.2［71.2,119］%、94.0［72.6,122］%であり、AUC0-∞について129［106,157］%、144［118,175］%、152［125,185］%であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量（UGE0-24h）のベースラインからの変化量は腎機能の低下とともに減少した。9) 外国人末期腎不全患者（8例）にエンパグリフロジン50mg注）単回経口投与を行った場合、Cmax及びAUC0-∞の正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、104［81.2,133］%及び148［120,183］%であった。UGE0-24hのベースラインからの変化量の平均値（標準誤差）は0.78（0.90）gであった。17)（外国人データ）

平均値（変動係数%） †1）正常腎機能：推定糸球体濾過量（eGFR）≥90mL/min/1.73m2 軽度腎機能障害：eGFR 60～＜90mL/min/1.73m2 中等度腎機能障害：eGFR 30～＜60mL/min/1.73m2 高度腎機能障害：eGFR 15～＜30mL/min/1.73m2 †2）中央値（最小値－最大値） †3）n=7 †4）n=6 †5）投与後24時間までの尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量の調整平均値（標準誤差）

2. 16.6.2肝機能障害者

肝機能正常被験者（n=12）及び軽度（Child-Pughスコア5又は6、n=8）、中等度（Child-Pughスコア7～9、n=8）、高度（Child-Pughスコア10～15、n=8）肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg単回経口投与を行った注）。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれCmaxについて104［82.3,131］%、123［97.7,156］%、148［118,187］%であり、AUC0-∞について123［98.9,153］%、147［118,183］%、175［140,218］%であった。18)（外国人データ）

3. 16.6.3高齢者

2型糖尿病患者3208例（日本人患者628例を含む）を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてAUCτ,ssは65歳では8.00%、75歳では12.5%高くなると予測された19)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ゲムフィブロジルとの併用

健康成人（18例）にゲムフィブロジル（OATP1B1、OAT3及びCYP2C8の阻害剤）600mg1日2回（1200mg/日）5日間反復経口投与し、ゲムフィブロジル投与開始後3日目にエンパグリフロジン25mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で159［152,166］%、Cmaxで115［106,125］%であった20)（外国人データ）。

2. 16.7.2リファンピシンとの併用

健康成人（18例）にエンパグリフロジン10mgと、リファンピシン（OATP1B1及びOATP1B3の阻害剤）600mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で135［130,141］%、Cmaxで175［160,192］%であった21)（外国人データ）。

3. 16.7.3プロベネシドとの併用

健康成人（16例）にプロベネシド（OAT3及びUGTの阻害剤）500mgを1日2回4日間反復経口投与し、プロベネシド投与開始後2日目にエンパグリフロジン10mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で153［146,161］%、Cmaxで126［114,139］%であった21)（外国人データ）。

4. 16.7.4その他の薬剤との併用

エンパグリフロジンの薬物動態はメトホルミン22)、グリメピリド（CYP2C9で代謝される）7)、ピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）23),24)、シタグリプチン25)、リナグリプチン26)、ワルファリン（CYP2C9の基質）27)、ベラパミル（P-糖蛋白阻害剤）28)、ラミプリル28)、シンバスタチン（CYP3A4の基質）29)、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）30)との併用による影響はみられなかった（表5）。また、エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン22)、グリメピリド7)、ピオグリタゾン23),24)、シタグリプチン25)、リナグリプチン26)、ワルファリン27)、ジゴキシン28)、ラミプリル28)、シンバスタチン29)、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）30)、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）31)の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった（表6）。（外国人データ）

†）単回投与での評価のためAUC0-∞,Cmaxから計算

†）単回投与での評価のためAUC0-∞,Cmaxから計算

注）本剤の承認最大用量は25mgである。