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18.1 作用機序

ピルトブルチニブは、B細胞に発現するB細胞受容体の下流シグナル伝達分子であるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ピルトブルチニブは、野生型BTK及び共有結合型のBTK阻害剤に対して耐性となるC481変異を有するBTKに非共有結合し、BTKのキナーゼ活性を可逆的に阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている21)。

18.2 抗腫瘍作用

ピルトブルチニブは、ヒトマントル細胞リンパ腫由来REC-1細胞株を皮下移植したヌードマウス及びC481S変異を有するBTKを発現させたヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫由来TMD8細胞株を皮下移植した重症複合免疫不全マウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した21)。

16.1 血中濃度

日本人の再発又は難治性のB細胞性悪性腫瘍患者3例に本剤200mgを1日1回反復経口投与したときの初回投与後（投与開始1日目）及び定常状態（投与開始8日目）での血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。

図1）本剤200mgを1日1回反復経口投与したときの初回投与及び定常状態での血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

注3)中央値（最小値-最大値）

注4)投与開始1日目は投与後0～8時間のAUC、投与開始8日目は投与間隔（24時間）のAUC

健康成人及び血液悪性腫瘍患者の両方において、tmaxはおよそ2時間であり、AUCの増加は線形を示し、定常状態にはおよそ5日で達した3)。また、血液悪性腫瘍患者においてAUCに基づく累積係数［幾何平均値（変動係数%）］は1.63（26.7%）であった3)（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人5例に本剤200mgを単回経口投与したときのピルトブルチニブの絶対的バイオアベイラビリティは85.5%であった4)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人20例に本剤200mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比はそれぞれ0.929及び0.775であった5)（外国人データ）。

16.3 分布

平均血液/血漿濃度比は0.79であった6)。ヒト血漿蛋白結合率は96%であり、0.5～50μmol/Lの濃度範囲で濃度依存性は認められなかった7)（in vitro）。

16.4 代謝

ピルトブルチニブは主にCYP3A4により不活性代謝物に代謝される8)（in vitro）。健康成人4例に[14C]-ピルトブルチニブ約200mgを単回経口投与したとき、投与96時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は86.7%）4)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人に[14C]-ピルトブルチニブ200mgを単回経口投与したとき、投与量の37%（未変化体として18%）が糞便中に排泄され、57%（未変化体として10%）が尿中に排泄された4)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

本剤200mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（8例）に対する重度の腎機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.34及び0.825であった9)（外国人データ）。なお、透析患者における薬物動態は検討していない。

2. 16.6.2肝機能障害患者

本剤200mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（14例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.16及び1.39であった。肝機能正常被験者（14例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ0.956及び1.11であった。

肝機能正常被験者（14例）に対する重度の肝機能障害患者（6例）の非結合形ピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.05及び1.00であった10)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン

健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ0.293及び0.576であった11)（外国人データ）。

2. 16.7.2エファビレンツ、ボセンタン、モダフィニル

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（200mgを1日1回反復経口投与）単独投与時に対する①エファビレンツ、②ボセンタン及び③モダフィニル（それぞれ600mgを1日1回反復経口投与、125mgを1日2回反復経口投与及び400mgを1日1回反復経口投与）（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のピルトブルチニブのAUCtau及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ①0.51及び0.67、②0.73及び0.80並びに③0.80及び0.86と推定された12)。

3. 16.7.3レパグリニド

健康成人16例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ2.30及び1.98であった13)（外国人データ）。

4. 16.7.4ジゴキシン

健康成人16例に本剤200mgとジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを併用して1日1回反復経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのAUCtau及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.35及び1.55であった14)（外国人データ）。

5. 16.7.5ロスバスタチン

健康成人31例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、ロスバスタチン（BCRPの基質）20mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のロスバスタチンのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ2.40及び2.46であった15)（外国人データ）。

6. 16.7.6オメプラゾール、カフェイン、S-ワルファリン

健康成人16例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、オメプラゾール（CYP2C19の基質）40mg、カフェイン（CYP1A2の基質）200mg、及びS-ワルファリン（CYP2C9の基質）10mg（ワルファリンとして）をカクテル基質として単回経口投与したとき、カクテル基質単独投与時に対する本剤併用投与時の①オメプラゾール、②カフェイン及び③S-ワルファリンのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ①1.56及び1.49、②0.940及び0.986並びに③1.11及び1.02であった16)（外国人データ）。

7. 16.7.7ミダゾラム

健康成人15例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）0.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.70及び1.58であった。ミダゾラム0.25mgを単回静脈内投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.12及び0.993であった17)（外国人データ）。

8. 16.7.8その他

9. (1)健康成人10例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.11及び1.01であった18)（外国人データ）。

10. (2)健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のピルトブルチニブのAUCinf及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ1.49及び1.04であった11)（外国人データ）。

11. (3)健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを1日1回単回経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のピルトブルチニブのAUC24h及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ0.968及び0.929であった11)（外国人データ）。

12. (4)生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（200mgを1日1回反復経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（200mg1日1回反復経口投与）（弱いCYP3A誘導剤）併用投与時のピルトブルチニブのAUCtau及びCmaxの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.90と推定された12)。

13. (5)ピルトブルチニブはBCRPの基質である（in vitro）。

14. (6)ピルトブルチニブはCYP2B6及びCYP2D6を阻害し、CYP2B6を誘導する（in vitro）。