ジスロマック錠600mg

18.1 作用機序

細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し、蛋白合成を阻害する29)。

18.2 抗菌作用

1. 18.2.1アジスロマイシンは、Mycobacterium avium及びMycobacterium intracellulareから構成されるMACに対してin vitroで抗菌活性を示し、ベージュマウス及びラットのMAC感染モデルにおいて、予防及び治療効果を発揮した30)。

2. 18.2.2アジスロマイシンは、マウス及びヒトのマクロファージ培養細胞及びベージュマウス感染モデルにおいて、貪食されたMACに対して抗菌活性を示した30)。

18.3 MAC分離株の感受性

1. 18.3.1MAC菌血症の発症抑制に関する試験2では、無作為に割り付けられたアジスロマイシン、リファブチン又は両薬併用の被験者から得たすべてのMAC分離株で、感受性試験が実施された。全分離株の感受性試験から得たアジスロマイシンのMIC値の分布は、被験者群間で同様であった31)。

2. 18.3.2投与前、治療時あるいは治療後の追跡調査時に分離されたMAC分離株に対する感受性試験を行った。T100 radiometric broth法によりアジスロマイシン及びクラリスロマイシンのMIC値を測定した。アジスロマイシンのMIC値は<4から>256μg/mL、クラリスロマイシンは<1から>32μg/mLであり、それぞれのMAC感受性は、アジスロマイシンのMIC値がクラリスロマイシンよりも4倍から32倍高い結果を示した。 治療中及び治療後の追跡調査期間の3.7年間（中央値：9ヵ月）において、アジスロマイシン錠600mg1日1回及びクラリスロマイシン錠500mg1日2回に組み入れられた患者のうち、それぞれ9%（6/68）及び11%（6/57）の患者にMIC値の急増したMAC分離株がみられた。12株全てのMAC分離株は、アジスロマイシンのMICが≧256μg/mL、クラリスロマイシンのMIC>32μg/mLであった1)。これらの高いMIC値は薬剤の耐性化が示唆された。しかしながら、現時点では、いずれのマクロライド系抗菌薬においても、MAC感受性株と耐性株を分離する明確なブレークポイントは確立されていない。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

HIV陽性被験者12名にアジスロマイシン錠1200mg（力価）を単回経口投与したときのCmaxは0.66μg/mL、AUC0-lastは6.8μg・hr/mLであった19)（外国人データ）。

2. 16.1.2反復投与

HIV陽性被験者7名にアジスロマイシン錠600mg（力価）を1日1回22日間反復経口投与したときのCmaxは投与初日で0.33μg/mL、投与22日目で0.55μg/mLであり、C24は投与初日で0.039μg/mL、投与22日目で0.14μg/mLであった。AUC0-24は投与初日で2.4μg・hr/mL、投与22日目で5.8μg・hr/mLであった。アジスロマイシンの血清中濃度は投与15日目までに定常状態に達した19)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

アジスロマイシン錠1200mg（力価）を食後経口投与したとき、Cmaxは31%増加したが、吸収の程度（AUC）は変化せず、アジスロマイシンの吸収に及ぼす食事の影響はないものと考えられる。

16.3 分布

1. 16.3.1組織内濃度

手術予定患者にアジスロマイシン経口剤500mg（力価）を経口投与した際の投与後12時間～8日目の各種組織内濃度の検討では、いずれの組織においても、血清中濃度が消失後も数日にわたって高い組織内濃度が維持された20)（外国人データ）。 なお、アジスロマイシンのヒトにおける全身クリアランス及び分布容積はそれぞれ10mL/min/kg及び33.3L/kgと報告されており、分布容積が大きく、組織へ移行しやすいことが示されている21)。

図　手術予定患者にアジスロマイシン経口剤500mg（力価）を経口投与後の血清及び組織内濃度 （組織内濃度：平均値±標準偏差、n＝2～35） （血清中濃度：平均値、n＝10）

2. 16.3.2末梢血白血球中濃度

アジスロマイシン錠1200mg（力価）を単回経口投与したときの末梢血白血球中濃度（最高濃度の平均値）は140μg/mLであり、32μg/mLを上回る濃度が約60時間持続した。男性6名及び女性6名における平均消失半減期はそれぞれ34時間及び57時間であった。最高血漿中濃度（Cmax）に対する最高白血球中濃度の比（白血球Cmax/血漿Cmax）は、男性258（±77%）、女性175（±60%）であり、AUC比（白血球AUC/血漿AUC）は、それぞれ804（±31%）及び541（±28%）であった。 HIV陽性被験者にアジスロマイシン錠600mg（力価）を1日1回反復経口投与したときの末梢血白血球中濃度（最高濃度の平均値）は252μg/mL（±49%）であり、定常状態における末梢血白血球中濃度のトラフ値は146μg/mL（±33%）であった。白血球Cmax/血清Cmaxは456（±38%）であり、白血球AUC/血清AUCは816（±31%）であった22)（外国人データ）。

3. 16.3.3血清蛋白結合率

アジスロマイシンのヒト血清蛋白との結合率は12.2～20.3%（in vivo、超遠心法）であった23)。

16.4 代謝

アジスロマイシンのチトクロームP450による代謝は確認されていない。

16.5 排泄

1. 16.5.1健常成人男子6名にアジスロマイシン錠500mg（力価）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの尿中に未変化体として投与量の9%が排泄された24)。 健常成人男子の尿及び患者の胆汁中代謝物について検討した結果、いずれもほとんどは未変化体で、代謝物として脱メチル体、脱クラジノース体が確認された23)。アジスロマイシンは胆汁、消化管分泌を介して、未変化体としてほとんど糞中に排泄される。

2. 16.5.2ラットに14C-標識アジスロマイシン20mg/kgを単回経口投与したとき、投与後168時間までに投与量の80.3%が糞中に、13.3%が尿中に排泄され、また投与後72時間までに投与量の3.1%が呼気中に排泄された2) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝機能障害患者（成人）16例にアジスロマイシンカプセル注）500mg（力価）を単回経口投与したとき、健常成人男子に比べて、Cmaxが増加し、t1/2が延長する傾向が認められたが、有意差は認められなかった。また尿中排泄率においても有意差は認められなかった25)（外国人データ）。 注）国内で承認されている成人用製剤は錠剤及び注射剤である。

2. 16.6.2腎機能障害患者

腎機能障害患者（成人）17例にアジスロマイシン錠500mg（力価）を単回経口投与したとき、アジスロマイシンの体内動態は健常成人と有意差は認められなかった26),27)。

16.7 薬物相互作用

他のマクロライド系薬剤において、下記薬剤による相互作用が報告されている。

1. 16.7.1テオフィリン、ミダゾラム、トリアゾラム、カルバマゼピン、フェニトイン

これらの薬剤の血中濃度が上昇し、作用が増強されるおそれがある。

2. 16.7.2エルゴタミン含有製剤

四肢の虚血を起こすことがある。

3. 16.7.3リファンピシン

他のマクロライドの血中濃度を低下させる。