シロスタゾールOD錠100mg「トーワ」

18.1 作用機序

1. 18.1.1ウサギ血小板のセロトニン放出を抑制するが、アデノシンの血小板への取り込みには影響を与えない。また、ヒト血小板のトロンボキサンA2による血小板凝集を抑制する。27)

2. 18.1.2血小板及び血管平滑筋PDE3(cGMP-inhibited phosphodiesterase)活性を選択的に阻害することにより、抗血小板作用及び血管拡張作用を発揮する。28),29)

3. 18.1.3ヒト血小板での血小板凝集抑制作用は培養ヒト血管内皮細胞又は、プロスタグランジンE1の存在下で増強する。30),31)

4. 18.1.4イヌ血小板での血小板凝集抑制作用はプロスタグランジンI2或いはアデノシンの存在下で増強する。32)

18.2 抗血小板作用

1. 18.2.1ヒト血小板において、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、アドレナリン、トロンビンによる血小板凝集を抑制した。また、ずり応力によって誘発される血小板凝集を抑制した（in vitro)。31),33),34)

2. 18.2.2ヒト血小板において、ADP、アドレナリンによる血小板の一次凝集をも抑制し、また、凝集惹起物質により一旦凝集した血小板凝集塊を解離させた（in vitro)。33)

3. 18.2.3ヒト血小板において、トロンボキサンA2産生を抑制した（in vitro)。30)

4. 18.2.4ヒト血小板の血液凝固促進活性を抑制した（in vitro)。34)

5. 18.2.5ビーグル犬及びブタへの経口投与で、ADP、コラーゲンによる血小板凝集を抑制した。33),35)

6. 18.2.6ラットへの連続経口投与で、ADPによる血小板凝集に対する抑制作用は減弱しなかった。36)

7. 18.2.7慢性動脈閉塞症患者及び脳梗塞患者への経口投与で、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、アドレナリンによる血小板凝集を抑制した。37),38)

8. 18.2.8ヒトにおける血小板凝集抑制効果は投与後速やかに発現し、反復投与によってもその効果は減弱しなかった。38)

9. 18.2.9シロスタゾールの投与中止により、抑制された血小板凝集能はシロスタゾールの血漿中濃度の減衰とともに48時間後には投与前値に復し、リバウンド現象（凝集亢進）も認められなかった。38)

18.3 抗血栓作用

1. 18.3.1マウスにADP、コラーゲンを静脈内投与することにより誘発される肺塞栓致死を抑制した。33)

2. 18.3.2イヌの大腿動脈にラウリン酸ナトリウムを投与することにより誘発される血栓性後肢循環不全の進展を抑制した。39)

3. 18.3.3イヌの大腿動脈を人工血管で置換した際に、その部位に誘発される血栓性閉塞を抑制した。40)

4. 18.3.4ブタの頸動脈での電気刺激により誘発される血栓形成を抑制した。35)

5. 18.3.5ウサギの内頸動脈にアラキドン酸を注入することにより出現する脳梗塞域を減少させた。41)

6. 18.3.6一過性脳虚血発作患者において発作回数の減少が認められた。42)

18.4 血管拡張作用

1. 18.4.1KCl、プロスタグランジンF2αにより収縮させたイヌ摘出大腿動脈、中大脳動脈及び脳底動脈を弛緩させた。43)

2. 18.4.2麻酔イヌの大腿動脈、椎骨動脈、総頸動脈及び内頸動脈血流量を増加させた。44)

3. 18.4.3麻酔イヌ及び麻酔ネコの脳皮質血流量を増加させた。44)

4. 18.4.4無麻酔ラットの脳皮質あるいは視床下部の血流量を増加させた。45)

5. 18.4.5慢性動脈閉塞症患者において、足関節部、腓腹部の組織血流量を増加させることがプレチスモグラフィーにより認められた。更に四肢の皮膚温度の上昇、皮膚血流量の増加がサーモグラフィーにより認められた。46),47),48)

6. 18.4.6虚血性脳血管障害患者において、脳血流量を増加させることがキセノン吸入法により認められた。49)

18.5 血管平滑筋細胞に対する作用

1. 18.5.1ヒトの培養血管平滑筋において血管平滑筋細胞の増殖を抑制した（in vitro)。50)

2. 18.5.2ラット頸動脈内膜バルーン損傷後の内膜肥厚を抑制した。51)

18.6 血管内皮細胞に対する作用

1. 18.6.1ヒトの培養内皮細胞からのNO産生を促進した（in vitro)。52)

2. 18.6.2ヒトの培養内皮細胞の障害を抑制した（in vitro)。53),54),55)

3. 18.6.3ヒトの培養内皮細胞をホモシステインあるいはリポポリサッカライドにて刺激することによる乳酸脱水素酵素の漏出を抑制した（in vitro)。56)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人男性にシロスタゾールOD錠100mgを空腹時単回経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータを表16-1に示す。9)

水なしと水ありは別の被験者である。（平均値±標準偏差)

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• 〈シロスタゾールOD錠50mg「トーワ」〉

シロスタゾールOD錠50mg「トーワ」とプレタールOD錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シロスタゾールとして50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。10)

• (1)水なしで服用

（平均値±標準偏差，n＝24）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)水で服用

（平均値±標準偏差，n＝24）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈シロスタゾールOD錠100mg「トーワ」〉

シロスタゾールOD錠100mg「トーワ」とプレタールOD錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シロスタゾールとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。10)

• (1)水なしで服用

（平均値±標準偏差，n＝24）

※：n＝22

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)水で服用

（平均値±標準偏差，n＝24）

※：n＝22

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率は、シロスタゾールでは95%以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）、活性代謝物OPC-13015及びOPC-13213はそれぞれ97.4%及び66%であった。5),11)

16.4 代謝

健康成人男性にシロスタゾール100mgを経口投与した時、血漿中に活性代謝物としてシロスタゾールが脱水素化されたOPC-13015及び水酸化されたOPC-13213が検出された。12) シロスタゾールは肝ミクロゾーム中のチトクロームP450のアイソザイムのうち主としてCYP3A4、次いでCYP2D6、CYP2C19により代謝される（in vitro)。13)

16.5 排泄

健康成人男性にシロスタゾール50mg注1)を経口投与した時、投与後72時間までに投与量の約30%が代謝物として尿中に排泄された。12)

注1)本剤の承認された用量は1回100mgを1日2回である。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

重度の腎機能障害被験者（クレアチニンクリアランス5～25mL/min）にシロスタゾール1日100mgを8日間連続経口投与した時、健康成人に比べシロスタゾールのCmaxは29%、AUCは39%減少したが、活性代謝物のOPC-13213のCmaxは173%、AUCは209%増加した。軽度（クレアチニンクリアランス50～89mL/min）及び中等度（クレアチニンクリアランス26～49mL/min）の被験者において差は認められなかった（外国人データ)。14)

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者にシロスタゾール100mgを単回経口投与した時、血漿中濃度は健康成人と差は認められなかった（シロスタゾールのCmaxは7%減少し、AUCは8%増加した）（外国人データ)。15)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ワルファリン

シロスタゾール100mgとワルファリン25mgを併用投与したところ、シロスタゾールはR-、S-ワルファリンの代謝に影響を及ぼさなかった（外国人データ)。16)

2. 16.7.2エリスロマイシン

エリスロマイシン500mg（1日3回）を7日間前投与後、シロスタゾール100mgとエリスロマイシン500mg（1日3回）を併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは47%、AUCは87%増加した（外国人データ)。17)

3. 16.7.3ケトコナゾール

シロスタゾール100mgとケトコナゾール400mg（経口剤：国内未発売）を併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは94%、AUCは129%増加した（外国人データ)。18)

4. 16.7.4ジルチアゼム塩酸塩

シロスタゾール100mgとジルチアゼム塩酸塩180mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは34%、AUCは44%増加した（外国人データ)。19)

5. 16.7.5グレープフルーツジュース

シロスタゾール100mgとグレープフルーツジュース240mLを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは46%、AUCは14%増加した（外国人データ)。18)

6. 16.7.6オメプラゾール

オメプラゾール40mgを1日1回7日間前投与後、シロスタゾール100mgとオメプラゾール40mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは18%、AUCは26%増加した（外国人データ)。20)