シムツーザ配合錠

18.1 作用機序

1. 18.1.1ダルナビル

ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリタンパク質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はHIV-1プロテアーゼに強い親和性（KD4.5×10-12mol/L）を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。35),36),37),38),39)

2. 18.1.2コビシスタット

コビシスタットは、CYP3Aの選択的な阻害薬である。CYP3Aによる代謝によって吸収率の低下及び半減期の短縮が認められるダルナビル等のCYP3A基質に対し、CYP3Aを阻害することによって体内曝露を増加させる。

3. 18.1.3エムトリシタビン

エムトリシタビン（FTC）は、シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり、細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1 RTによりウイルスDNAへ取り込まれた後、DNA鎖伸長を停止させることによりHIV-1ウイルスの複製を阻害する。FTCはヒトHIV（HIV-1及びHIV-2）並びにB型肝炎ウイルスに対して特異的に作用する。ミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含む哺乳類のDNAポリメラーゼに対するエムトリシタビン5’-三リン酸の阻害作用は弱く、in vitro及びin vivoにおけるミトコンドリア障害を示す結果は得られていない。

4. 18.1.4テノホビル アラフェナミド

テノホビル アラフェナミド（TAF）は、テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ（2’-デオキシアデノシン一リン酸誘導体）である。TAFは細胞内透過性を有し、血漿中の安定性が高く、カテプシンAにより加水分解を受けて細胞内で活性化される。そのため、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（TDF）と比べ、TAFはリンパ球及びHIVが標的とするリンパ球以外の末梢血単核球、並びにマクロファージへより効率的に送達する。その後、細胞内でリン酸化を受け、活性代謝物のテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、HIV RTによりウイルスDNAに取り込まれた後、DNA鎖伸長を停止させることにより、HIVの複製を阻害する。 テノホビルはヒトHIVウイルス（HIV-1及びHIV-2）、並びにB型肝炎ウイルスに特異的に作用する。In vitro試験では、FTCとテノホビルを併用すると細胞内で完全にリン酸化される。 ミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含む哺乳類のDNAポリメラーゼに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。ミトコンドリアDNA分析を含む複数の評価から、in vitroでミトコンドリア障害を示す結果は得られていない。

18.2 抗ウイルス作用

1. 18.2.1ダルナビル

ダルナビルはヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC50値：1.2～8.5nmol/L）を示す。ダルナビルはHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC50値：<0.1～4.3nmol/L）を示す。In vitroにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、50%細胞毒性作用を示す濃度（87～＞100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのEC50値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。ダルナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、NRTI（アバカビル、ジダノシン、FTC、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル及びジドブジン）、NNRTI（エトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。40),41),42),43),44)

2. 18.2.2コビシスタット

コビシスタットは、HIV-1に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビル、FTC及びTAFの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。

3. 18.2.3エムトリシタビン

ヒトリンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核球を用いて、HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するFTCの抗ウイルス活性を評価した。FTCのEC50値は、0.0013～0.64μmol/Lの範囲であった。FTCは、培養細胞系においてHIV-1のサブタイプA、B、C、D、E、F及びGに対して抗ウイルス活性を示し（EC50値：0.007～0.075μmol/L）、HIV-2に対して株特異的な抗ウイルス活性を示した（EC50値：0.007～1.5μmol/L）。 FTCは、NRTI（アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、サニルブジン、テノホビル及びジドブジン）、NNRTI（エファビレンツ、ネビラピン及びリルピビリン）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）、並びにインテグラーゼ阻害剤のエルビテグラビルとの2剤併用試験において、相加又は相乗効果を示した。これらの薬剤との併用では拮抗作用はみられなかった。

4. 18.2.4テノホビル アラフェナミド

リンパ芽球様細胞株、末梢血単核球、初代培養単球/マクロファージ及びCD4陽性Tリンパ球を用いて、HIV-1サブタイプBの実験室株及び臨床分離株に対するTAFの抗ウイルス活性を評価した。TAFのEC50値は、2.0〜14.7nmol/Lの範囲であった。 TAFは、培養細胞系においてサブタイプA、B、C、D、E、F及びGを含むHIV-1のすべてのグループ（M、N、O）に対して抗ウイルス活性を示し（EC50値：0.10～12.0nmol/L）、HIV-2に対して株特異的な抗ウイルス活性を示した（EC50値：0.91～2.63nmol/L）。 TAFは、主要なクラスの代表的な既承認抗HIV薬（NRTI、NNRTI、インテグラーゼ阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤）との併用により相加又は相乗効果を示した。これらの薬剤との併用では拮抗作用はみられなかった。

18.3 薬剤耐性

1. 18.3.1In vitro試験

2. (1)ダルナビル

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が23～50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2～4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC50値が53～641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50%超に認められた。ダルナビル耐性（EC50値の比；fold change［FC］>10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに海外臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株886株において、ダルナビルに対するFC>10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。 ダルナビル耐性関連変異（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54L/M、T74P、L76V、I84V 及びL89V）は、抗ウイルス剤の使用経験のある患者の臨床試験データから得られた。45),46),47)

2. (2)エムトリシタビン

In vitroにおいて、FTC耐性HIV-1株を得た。FTCに対する感受性の低下と、HIV-1 RTのM184V/I変異との間に関連性が認められた。

3. (3)テノホビル アラフェナミド

TAFに対する感受性が低下したHIV-1分離株では、HIV-1 RTにK65R変異が発現しており、K70E変異も一過性に認められた。K65R変異を有するHIV-1分離株はアバカビル、FTC、テノホビル及びラミブジンに対する感受性が低下した。In vitro耐性獲得試験において、長期の培養後もTAFに対する高度な耐性株は出現しなかった。

2. 18.3.2臨床試験

プロテアーゼ阻害剤及びFTC・TDF配合剤の併用投与によりウイルス学的抑制が得られている患者を対象とした本剤の臨床試験（TMC114IFD3013試験）において、過去に治療失敗の経験がある169例のベースライン時検体を用いて遺伝子型解析を事後的に行い結果が得られた140例（本剤群98例、治療継続群42例）のうち、テノホビル耐性関連変異は4%（5/140例：本剤群 4/98例、治療継続群1/42例）に認められ、K65Rの変異が4例（本剤群4例）、K70位の変異が1例（治療継続群1例）に認められた。FTC耐性関連変異は38%（53/140例：本剤群35/98例、治療継続群18/42例）に認められ、M184位の変異が49例（本剤群31例、治療継続群18例）、K65Rの変異が4例（本剤群4例）に認められた。DRV耐性関連変異は4%（6/140例：本剤群4/98例、治療継続群2/42例）に認められ、I84V 4例（本剤群4例）、L33F 1例（治療継続群1例）、T74P 1例（治療継続群1例）及びL76V 1例（本剤群1例）に認められた。テノホビル、FTC及びDRV耐性関連変異が認められたすべての患者において、投与後48週時又は治療終了時点でHIV-1 RNA量<50copies/mLを達成した。ウイルス学的リバウンドが出現したすべての患者27例のうちベースライン時の遺伝子型解析結果が得られた24例においては、いずれもテノホビル、FTC又はDRV耐性関連変異は認められなかった。 抗HIV薬による治療未経験の患者を対象とした本剤の臨床試験（GS-US-299-0102試験、TMC114FD2HTX3001試験）及びTMC114IFD3013試験において、本剤が投与された1228例のうち、投与期間中にHIV-1 RNA量が400copies/mL以上等のウイルス学的リバウンド又は失敗の基準を満たし、本剤投与後の耐性検査が実施された14例では、NRTI関連耐性変異は3例に認められ、そのうちテノホビル又はFTC耐性関連変異は2例に認められ、M184I/V 2例（FTC耐性関連変異）、K65R 1例（テノホビル及びFTC耐性関連変異）が検出された。プロテアーゼ阻害剤の一次変異又はDRV耐性関連変異は認められなかった。

18.4 交叉耐性

1. 18.4.1ダルナビル

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90%に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。作用機序の違いから、NRTI、NNRTI、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。46),47)

2. 18.4.2エムトリシタビン

FTC耐性株（M184V/I）はラミブジンに対して交叉耐性を示したが、ジダノシン、サニルブジン、テノホビル、ジドブジンに対しては感受性を維持した。サニルブジン及びジドブジンに対する感受性低下をもたらすチミジン誘導体関連変異（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）又はジダノシン関連変異（L74V）を有するウイルスは、FTCに対する感受性を維持した。NNRTI耐性と関連づけられるK103N変異又はその他の変異を有するHIV-1は、FTCに対して感受性を示した。

3. 18.4.3テノホビル アラフェナミド

K65R、K70E変異によりアバカビル、ジダノシン、ラミブジン、FTC、テノホビルに対する感受性が低下するが、ジドブジンに対する感受性は維持される。T69S二重挿入変異、又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち、核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を持つHIV-1は、TAFに対する感受性の低下を示した。K103N又はY181CのNNRTI関連変異を有するHIV-1は、TAFに対して感受性を示した。プロテアーゼ関連変異を有するHIV-1はTAFに対して感受性を示した。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人8例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータを表1に示す9)。

健康成人96例に本剤を食後に単回投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータを表2に示す10)。（外国人データ）

注1）87例 注2）85例 注3）79例

2. 16.1.2反復投与

健康成人10例に本剤を1日1回食後に反復経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータ（12日目）を表3に示す11)。（外国人データ）

抗HIV薬の治療経験がない成人HIV感染症患者又はダルナビル、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミド耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者21例に、本剤を1日1回食後に反復投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミドの定常状態における薬物動態パラメータを表4に示す12)。（外国人データ）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

本剤を空腹時に投与した結果、ダルナビルのAUClast及びCmaxは高脂肪食と共に投与した時と比較してそれぞれ34%及び45%低く、コビシスタットのAUClast及びCmaxは高脂肪食と共に投与した時と比較してそれぞれ29%及び23%低かった。また、エムトリシタビンのCmaxは高脂肪食と共に投与した時と比較して、空腹時に投与した時の方が26%高く、AUClastは同程度であった。テノホビル アラフェナミドのCmaxは高脂肪食と共に投与した時と比較して、空腹時に投与した時の方が82%高く、AUClastは同程度であった。なお、食事の内容は、AUC及びCmaxの変動の程度には影響しない。13)（外国人データ）

16.3 分布

1. 16.3.1ダルナビル

ヒト血漿蛋白結合率は約95%であり、主にα1-酸性糖蛋白に結合した14)。（in vitro試験、平衡透析法）

2. 16.3.2コビシスタット

ヒト血漿蛋白結合率は、97～98%であった15),16)。（ex vivo試験、平衡透析法）

3. 16.3.3エムトリシタビン

ヒト血漿蛋白結合率は、0.02〜200μg/mLの濃度範囲において濃度に依存せず4%未満であった。

4. 16.3.4テノホビル アラフェナミド

ヒト血漿蛋白結合率は、77〜86%であった。

16.4 代謝

1. 16.4.1ダルナビル

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。In vivo試験よりダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10%以下であった。健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された。17)

2. 16.4.2コビシスタット

ヒト肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験で、コビシスタットは主にCYP3Aにより酸化的に代謝され、一部CYP2D6で代謝されることが示唆された。また、グルクロン酸抱合体は検出されなかった。18),19)

3. 16.4.3エムトリシタビン

エムトリシタビンは主に尿中に排泄され、代謝の影響をほとんど受けない。

4. 16.4.4テノホビル アラフェナミド

経口投与後、末梢血単核球及びマクロファージのカテプシンA及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ1によりテノホビルに代謝され、その後、テノホビル二リン酸に代謝された。CYP分子種発現系酵素を用いた検討において、テノホビル アラフェナミドはCYP3Aでわずかに代謝された。

16.5 排泄

1. 16.5.1ダルナビル

健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5%が糞中に、約13.9%が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2%、尿中が約7.7%であった。ダルナビル150mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/h（平均値）であり、リトナビル100mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/h（平均値）であった。本剤を投与したときのダルナビルの消失半減期は、約6～7時間（中央値）であった。10),11),20),21)（外国人データ）

2. 16.5.2コビシスタット

コビシスタット150mgを6日間反復投与した後に14C-コビシスタット150mgを経口投与したところ、投与量の86.2%（平均値）が糞中に、8.2%（平均値）が尿中に排泄された。経口投与後のコビシスタットの消失半減期は、約3～4時間（中央値）であった。22)（外国人データ）

3. 16.5.3エムトリシタビン

健康被験者にエムトリシタビン200mgを反復投与後14C-エムトリシタビンを単回投与したところ、投与量の86%は尿中に、14%は糞中に回収された。また、14C-エムトリシタビンを単回投与したところ、投与量の13%の代謝物がヒト尿中に検出された。腎クリアランスが推定クレアチニンクリアランスを上回ったことから、糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方による排泄が示唆された。（外国人データ）

4. 16.5.4テノホビル アラフェナミド

健康被験者に14C-テノホビル アラフェナミドフマル酸塩25mgを単回投与したところ、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビル アラフェナミドとして尿中に排泄された。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1小児HIV-1感染患者

本剤を用いた小児HIV-1感染患者を対象とした試験は実施していない。

1. (1)ダルナビル

12歳以上18歳未満で体重40kg以上の小児HIV-1感染患者を対象とし、2剤のNRTIを併用したダルナビル及びリトナビル（800/100mg）の非盲検試験における、小児HIV-1感染患者のダルナビルの薬物動態パラメータを表5に示す23)。（外国人データ）

注1）10例

2. (2)コビシスタット、エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミド

12歳以上18歳未満で体重35kg以上の小児HIV-1感染患者を対象としたエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤（150・150・200・10mg）の非盲検試験における、小児HIV-1感染患者のコビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表6に示す。（外国人データ）

注1）23例

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)ダルナビル

軽度（Child-Pugh分類クラスA、8例）及び中等度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスB、8例）にダルナビル/リトナビル600/100mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった24)。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）

2. (2)コビシスタット

中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者において、コビシスタット150mg投与時の薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）

3. (3)エムトリシタビン

肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。

4. (4)テノホビル アラフェナミド

軽度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスA）及び中等度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスB）にテノホビル アラフェナミド25mgを単回投与したときのテノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）

3. 16.6.3腎機能障害患者

4. (1)ダルナビル

中等度腎障害（CLCRが30～60mL/min）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビル600mgの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていない。（外国人データ）

2. (2)コビシスタット

重度腎障害（CLCRが30mL/min未満）を有する被験者において、コビシスタット150mgの薬物動態を検討した。コビシスタットの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。（外国人データ）

3. (3)エムトリシタビン

重度腎機能障害を有する被験者（CLCRが30mL/min未満）における、エムトリシタビン200mg単回投与時のエムトリシタビンのCmax及びAUCは、CLCRが80mL/min超の被験者に対し、それぞれ約30%及び約200%上昇した。（外国人データ）

4. (4)テノホビル アラフェナミド

重度腎機能障害を有する被験者（CLCRが15mL/min以上30mL/min未満の非透析患者）における、テノホビル アラフェナミド25mg単回投与時のテノホビル アラフェナミドのCmax及びAUCは、CLCRが90mL/min超の被験者に対してそれぞれ79%及び92%上昇し、テノホビルのCmax及びAUCは、それぞれ179%及び474%上昇した。CLCRが15mL/min未満の腎機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。（外国人データ）

4. 16.6.4妊婦、産婦

妊娠中期のHIV感染患者（7例）に、ダルナビル・コビシスタット配合剤（800・150mg）を1日1回投与したとき、ダルナビルのCmax、AUC24h及びCminは、出産後（6～12週；6例）と比較してそれぞれ49%、56%及び92%減少した。妊娠後期（6例）では、ダルナビルのCmax、AUC24h及びCminはそれぞれ37%、50%及び89%減少した25)。（外国人データ）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験成績

2. (1)ダルナビル

CYP3Aで代謝され、CYP3A（Ki：0.4μmol/L）及びCYP2D6（Ki：41μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白（IC50：32.9μmol/L）を阻害する26),27)。

2. (2)コビシスタット

CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A（IC50：0.03～0.29μmol/L）及びCYP2D6（IC50：9.17μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白、BCRP（IC50：59μmol/L）、OATP1B1（IC50：3.50μmol/L）、OATP1B3（IC50：1.88μmol/L）及びMATE1（IC50：1.87μmol/L）を阻害する28),29),30),31),32)。

3. (3)エムトリシタビン

OAT3の基質である。

4. (4)テノホビル アラフェナミド

CYP3Aで代謝される。P糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質である。

5. (5)テノホビル

OAT1、OAT3及びMRP4の基質であり、OAT1に対する阻害作用（IC50：29.3μmol/L）は弱かった。

2. 16.7.2臨床成績

本剤を用いた薬物相互作用試験は実施されていないため、ダルナビル・コビシスタット配合剤、ダルナビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビル アラフェナミドを用いた試験成績を示す。

1. (1)ダルナビル・コビシスタット配合剤

ダルナビル・コビシスタット配合剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表7に示す。

注1）ダルナビル・コビシスタット800・150mgを1日1回17日間反復経口投与し、投与15日目にダビガトランエテキシラート150mgを単回経口投与

2. (2)ダルナビル

併用薬がダルナビルの薬物動態に及ぼす影響及びダルナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表8、9に示す。

NA：未投与 注1）非併用投与時：16例 注2）非併用投与時：15例

NA：未投与、NC：未算出 注1）11例 注2）ダルナビル／リトナビル併用投与時の用法及び用量 注3）非併用投与時の用法及び用量 注4）非併用投与時：13例 注5）非併用投与時：15例 注6）幾何平均の比 注7）非併用投与時：11例 注8）13例

3. (3)コビシスタット

併用薬がコビシスタットの薬物動態に及ぼす影響及びコビシスタットが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表10、11に示す。

注1）エルビテグラビル150mg 1日1回との併用投与 注2）10例

NC：未算出 注1）エルビテグラビル150mg1日1回との併用投与（デシプラミン、ジゴキシン及びエファビレンツとの薬物相互作用試験はコビシスタットを単独投与） 注2）Clast 注3）コビシスタット併用投与時の用法及び用量 注4）非併用投与時の用法及び用量 注5）エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩配合剤を用いた試験

4. (4)エムトリシタビン

併用薬がエムトリシタビンの薬物動態に及ぼす影響及びエムトリシタビンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表12、13に示す。

NC：未算出 注1）エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド配合剤を用いた薬物動態試験 注2）エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド（10mg）配合剤を用いた薬物動態試験 注3）エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩配合剤を用いた薬物動態試験

NC：未算出

5. (5)テノホビル アラフェナミド

併用薬がテノホビル アラフェナミドの薬物動態に及ぼす影響及びテノホビル アラフェナミドが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表14、15に示す。

NC：未算出 注1）エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いた薬物動態試験 注2）エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド（10mg）配合剤を用いた薬物動態試験

NC：未算出 注1）エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩配合剤を用いた薬物動態試験 注2）エルビテグラビル・コビシスタット・テノホビル アラフェナミド（10mg）・エムトリシタビン配合剤を用いた薬物動態試験