ザラカム配合点眼液

18.1 作用機序

本剤の有効成分であるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。

1. 18.1.1ラタノプロスト

2. (1)サルのラタノプロスト点眼後の房水動態をconstant pressure infusion法及び125Ⅰ、131Ⅰ標識アルブミン灌流法により検討したところ、ぶどう膜強膜流出量は有意に増大した。

3. (2)健常人にラタノプロスト点眼液を点眼後、フルオロフォトメトリーにより房水動態を検討したところ、ぶどう膜強膜流出量の増加が認められた7)。

4. 18.1.2チモロールマレイン酸塩

5. (1)ラット、イヌ、ネコにチモロールマレイン酸塩を全身投与した場合、イソプロテレノールにより惹起された心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加は著明に抑制され、チモロールマレイン酸塩のβ遮断作用はピンドロールと同程度、プロプラノロールより数倍強力であった。またチモロールマレイン酸塩は有意の内因性交感神経刺激作用、直接心筋抑制作用、局所麻酔作用を示さなかった8),9)。

6. (2)眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆された10),11),12),13),14),15)。しかし房水流出率の増加が関与するとの報告もある。

18.2 眼圧下降作用

本剤の有効成分であるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩はいずれも高眼圧モデルにおいて眼圧下降作用を示した。

1. 18.2.1ラタノプロスト

2. (1)サルに対するラタノプロストの単回点眼では、点眼後2～4時間より用量依存性の眼圧下降が認められ、以後6～10時間まで作用は持続した。同じくサルに対する5ないし6日間の反復点眼では、点眼期間中安定した眼圧下降が持続し、作用の減弱は認められなかった。

3. (2)健常人又は緑内障・高眼圧症患者にラタノプロスト点眼液を点眼した場合、瞳孔径、視力、血圧及び脈拍数に影響を及ぼすことなく眼圧を下降させた16),17),18),19),20)。

4. 18.2.2チモロールマレイン酸塩

ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められた21)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1血漿中濃度

欧米人健康成人男女（50～80歳）に本剤を1日1回5日間両眼に各1滴点眼したところ、ラタノプロストの活性代謝物であるラタノプロスト遊離酸は約半数の被験者で検出限界下限値（30pg/mL）未満であり、ラタノプロスト単剤点眼後と同様の結果であった。一方、定常状態において、チモロールは点眼後約40分で最高血漿中濃度（約1ng/mL）に達し、半減期約6時間で消失した。定常状態時の血漿中濃度-時間曲線下面積は5.1ng・h/mLであり、チモロールマレイン酸塩単剤点眼後とほぼ同様の結果であった1)。

16.3 分布

1. 16.3.1房水中濃度

白内障手術を受ける患者（欧米人）に、本剤を1滴点眼した後の房水中ラタノプロスト遊離酸は、点眼後2時間で最高房水中濃度（約30ng/mL）に達し、房水中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）は206ng・h/mLであった。ラタノプロスト単剤点眼後と比較して最高房水中濃度は約2倍、AUC0-∞は2.4倍高値を示した。一方、チモロールは点眼後1時間で最高房水中濃度（約1μg/mL）に達し、またAUC0-∞は3644ng・h/mLであり、チモロールマレイン酸塩単剤点眼後と同様の結果であった2)。