- 〈適応菌種〉
本剤に感性の大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌
- 〈適応症〉
敗血症、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍
Clinical snapshot
ザビセフタ配合点滴静注用
アビバクタムナトリウムセフタジジム水和物
添付文書改訂
2024年06月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2他のβ-ラクタム系抗生物質（ペニシリン系、モノバクタム系、カルバペネム系等）に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等）の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には1回2.5g（アビバクタムとして0.5g／セフタジジムとして2g）を1日3回2時間かけて点滴静注する。なお、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍に対しては、メトロニダゾール注射液と併用すること。
使用上の注意
-
8.1本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
-
8.1.1事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質によるアレルギー歴は必ず確認すること。
-
8.1.2投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
-
8.1.3投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。
-
8.2本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
-
8.3本剤の投与前及び投与中は、定期的に腎機能検査を実施すること。また、定期的に肝機能、血液等の検査を行うことが望ましい。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1セフェム系以外のβ-ラクタム系抗生物質（ペニシリン系、モノバクタム系、カルバペネム系等）に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、セフェム系以外のβ-ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）
慎重に投与すること。アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
-
9.1.2本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
-
9.1.3経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者
観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。
9.2 腎機能障害患者
用量調節が必要である。セフタジジム及びアビバクタムの血漿中濃度が増加するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギにおいて、アビバクタムの胎盤通過が認められた1)。また、ラットにおいて、アビバクタムを妊娠及び授乳期に投与したところ、出生児において尿管と腎盂の拡張が認められた2)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。セフタジジムは少量がヒト母乳中へ移行することが報告されている。アビバクタムはラットにおいて乳汁移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
次の点に注意し、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。
-
9.8.1生理機能が低下していることが多く副作用が発現しやすい。
-
9.8.2一般的に腎機能が低下しているため、用量選択には注意が必要である。
-
9.8.3ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| プロベネシド | アビバクタムの血中濃度が上昇する可能性がある。プロベネシドの併用は推奨しない。 | プロベネシドがOAT1及びOAT3を阻害し、腎尿細管からの排泄を阻害することによりアビバクタムの血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 利尿剤 • フロセミド等 |
動物実験（ラット）でフロセミド等の利尿剤との併用により腎障害が増強されることが報告されている。 腎機能に注意する。 |
機序は不明であるが、フロセミド投与による利尿のためレニン-アンジオテンシン系の賦活又は利尿剤による脱水等で尿細管細胞へのセフェム系抗生物質の取り込みが亢進し、腎毒性を発揮すると考えられている。 危険因子：高度の腎障害 |
| 経口避妊薬 | 経口避妊薬の効果が減弱するおそれがある。 | 腸内細菌叢を変化させ、経口避妊薬の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 1%未満 |
| AST増加 | 1%未満 |
| γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 | 頻度不明 |
| カンジダ症（外陰部膣カンジダ症 | 1%未満 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| トランスアミナーゼ上昇 | 1%未満 |
| リンパ球増加 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 1%未満 |
| 低ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口腔カンジダ症を含む） | 1%未満 |
| 味覚不全 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 好酸球増加 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 1%未満 |
| 心電図QT延長 | 1%未満 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 斑状丘疹状皮疹 | 頻度不明 |
| 注入部位疼痛 | 1%未満 |
| 注入部位静脈炎 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 1%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 皮膚炎 | 1%未満 |
| 直接クームス試験陽性 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 肝機能検査値上昇 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 胆汁うっ滞 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血中アルカリホスファターゼ増加 | 頻度不明 |
| 血中クレアチニン増加 | 1%未満 |
| 血中乳酸脱水素酵素増加 | 頻度不明 |
| 血中尿素増加 | 頻度不明 |
| 血小板増加 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 静脈炎 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 頻脈 | 1%未満 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アビバクタムは非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害薬であり、β-ラクタマーゼと共有結合を形成し、加水分解に対して安定な付加体を形成することによりβ-ラクタマーゼを阻害する。また、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ、KPC型カルバペネマーゼ及びAmpC型β-ラクタマーゼを含むAmblerクラスA及びクラスCのβ-ラクタマーゼを阻害する。さらに、セフタジジムの加水分解への関与が低いクラスDのカルバペネマーゼであるOXA-48も阻害する。セフタジジムは細菌のペニシリン結合蛋白質に結合し、細胞壁のペプチドグリカン合成を阻害して溶菌により殺菌作用を示す。
18.2 抗菌作用
本剤は、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌に対して抗菌作用を示す。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人男性にアビバクタム0.5g及びセフタジジム2gを併用して、2時間かけて単回点滴静注したときのアビバクタム及びセフタジジムの薬物動態パラメータは以下のとおりである3)。
| 例数 | Cmax （μg/mL） |
Tmaxa） （h） |
AUCinf （μg・h/mL） |
t1/2b） （h） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| アビバクタム | 7 | 15.9（14） | 1.97（1.97-1.97） | 45.5（12） | 1.35±0.113 |
| セフタジジム | 7 | 110（14） | 1.97（1.97-2.25） | 354（13） | 1.68±0.156 |
幾何平均値（%幾何変動係数） a）中央値（範囲） b）算術平均値±標準偏差
図1 日本人健康成人男性にアビバクタムとセフタジジムを併用して単回点滴静注したときの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差）
- 16.1.2反復投与
日本人複雑性腹腔内感染症、複雑性尿路感染症及び院内肺炎患者に本剤2.5gを2時間かけて点滴静注で1日3回反復投与したときの、母集団薬物動態解析に基づく定常状態時のアビバクタム及びセフタジジムの薬物動態パラメータは以下のとおりである4)。
| 複雑性腹腔内感染症患者 | 複雑性尿路感染症患者 | 院内肺炎患者 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| アビバクタム | セフタジジム | アビバクタム | セフタジジム | アビバクタム | セフタジジム | |
| 例数 | 58 | 58 | 32 | 32 | 13 | 13 |
| Cmax（μg/mL） | 13.3（27） | 76.9（22） | 16.9（59） | 96.5（19） | 14.4（46） | 76.9（35） |
| AUC0-24（μg・h/mL） | 123（34） | 797（29） | 166（51） | 1060（22） | 160（60） | 935（53） |
幾何平均値（%幾何変動係数）
16.3 分布
日本人健康成人男性7例にアビバクタム0.5gとセフタジジム2gを併用して1日3回反復点滴静注したとき、定常状態時のアビバクタム及びセフタジジムの分布容積（幾何平均値）はそれぞれ19.9L及び13.3Lであった3)。 健康成人男性43例にアビバクタムとセフタジジムを2時間かけて1日3回反復点滴静注したとき、気管支気道上皮被覆液中のアビバクタム及びセフタジジムの曝露量は血漿中の約30%であり、気道上皮被覆液中に移行することが示された5)（外国人データ）。 アビバクタム及びセフタジジムのヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ約8%及び15%であった（in vitro）6)。
16.4 代謝
アビバクタム及びセフタジジムはほとんど代謝を受けない7)。
16.5 排泄
アビバクタム及びセフタジジムは主に尿中に未変化体として排泄される。日本人健康成人男性7例にアビバクタム0.5gとセフタジジム2gを併用して1日3回反復点滴静注したとき、最終投与開始後24時間までの尿中未変化体の排泄率（幾何平均値）はアビバクタムで95%、セフタジジムで96%であった3)。 健康成人男性6例に14C-アビバクタム0.5gを60分かけて点滴静注したとき、投与放射能の約97%が尿中、約0.2%が糞中に排泄された。血漿中及び尿中の主要な薬物関連成分は未変化体であり、アビバクタムは主に腎臓から排泄されることが示唆された。アビバクタムの腎クリアランスは糸球体ろ過量を上回っていたことから、アビバクタムの腎排泄には糸球体ろ過だけでなく能動的尿細管分泌が関与していることが示唆された8)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害
腎機能正常患者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者並びに血液透析を要する末期腎不全患者にアビバクタム0.1gを30分かけて単回点滴静注又はセフタジジム15mg/kgを3分かけて単回点滴静注したときのAUCinfは以下のとおりであり、アビバクタム及びセフタジジムのAUCinfは腎機能障害の程度に応じて増大した。血液透析を要する末期腎不全患者では、4時間の血液透析により、アビバクタム及びセフタジジムのいずれも約55%が除去された9),10)（外国人データ）。
| 腎機能の分類 （クレアチニンクリアランス）a） |
AUCinf（μg・h/mL） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| アビバクタム | セフタジジム | |||||
| 例数 | 幾何平均値 | 正常との比 | 例数 | 幾何平均値 | 正常との比 | |
| 腎機能正常 （81mL/min以上） |
6 | 6.68 | 5 | 126 | ||
| 軽度腎機能障害 （51～80mL/min） |
6 | 17.5 | 2.62 | 3 | 294 | 2.33 |
| 中等度腎機能障害 （31～50mL/min） |
6 | 25.6 | 3.83 | 2 | 342 | 2.71 |
| 重度腎機能障害 （16～30mL/min） |
4 | 48.1 | 7.20 | 5 | 760 | 6.03 |
| 重度腎機能障害 （6～15mL/min） |
2 | 45.1 | 6.75 | 4 | 1150 | 9.13 |
| 末期腎不全 （血液透析後投与） |
6 | 131 | 19.6 | 4 | 2284 | 18.1 |
a）Cockcroft-Gault式を用いて算出
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1In vitro試験
アビバクタムはOAT1及びOAT3の基質である。In vitroで、プロベネシドはOAT1及びOAT3を介したアビバクタムの取り込みを56%～70%阻害した11)。