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去勢抵抗性前立腺癌
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内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）
効能・効果
用法・用量
プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして1日1回1,000mgを空腹時に経口投与する。
使用上の注意
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8.1血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。
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8.1.1本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認められた場合には、血清カリウム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること。定期的に血清カリウム値等の血清電解質濃度の測定を行うこと。
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8.1.2本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。必要に応じて降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと。
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8.2劇症肝炎があらわれることがあり、また、肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがあるので、本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.3本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者
本剤の17α-hydroxylase/C17,20-lyase（CYP17）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性がある。
- 9.1.2低カリウム血症の患者又は合併症等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者
低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）
投与しないこと。
- 9.3.2中等度の肝機能障害患者（Child-PughスコアB）
血漿中濃度が上昇するおそれがある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- アビラテロンはCYP3A4の基質である。また、in vitro試験において、アビラテロン酢酸エステルはP-gpを阻害し、アビラテロンはCYP2C8、CYP2D6及びOATP1B1を阻害することが示されている。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP2D6基質 • デキストロメトルファン プロパフェノン フレカイニド ハロペリドール等 |
CYP2D6により代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | 本剤のCYP2D6阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| CYP3A4誘導剤 • リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン リファブチン フェノバルビタール等 |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱する可能性があるので、CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤のCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
| 低カリウム血症を起こすおそれのある薬剤 |
低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある。 | 本剤及びこれらの薬剤は、低カリウム血症をおこすおそれがある。 |
| ピオグリタゾン レパグリニド |
ピオグリタゾン又はレパグリニドと併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇し、低血糖が発現するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること。 | 本剤のCYP2C8阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 頻度不明 |
| LDH増加 | 1%未満 |
| アレルギー性胞隔炎 | 頻度不明 |
| ほてり | 5%以上 |
| リンパ球減少症 | 1%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 低アルブミン血症 | 1%未満 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 副腎不全 | 1%未満 |
| 右脚ブロック | 1%未満 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心室性頻脈 | 1%未満 |
| 心房細動 | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 末梢性浮腫 | 5%以上 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 狭心症 | 1%未満 |
| 疲労 | 5%以上 |
| 発熱性好中球減少症 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 皮疹 | 頻度不明 |
| 眼精疲労 | 1%未満 |
| 精巣上体炎 | 1%未満 |
| 糖尿病 | 頻度不明 |
| 羞明 | 1%未満 |
| 胃潰瘍 | 1%未満 |
| 胸膜炎 | 1%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 膵炎 | 1%未満 |
| 膵管内乳頭粘液性腫瘍 | 1%未満 |
| 血中尿酸減少 | 1%未満 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 1%未満 |
| 顔面浮腫 | 1%未満 |
| 骨折 | 1%未満 |
| 骨粗鬆症 | 1%未満 |
| 高アミラーゼ血症 | 1%未満 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高マグネシウム血症 | 1%未満 |
| 高比重リポ蛋白増加 | 1%未満 |
| 高脂血症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 5%以上 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である17α-hydroxylase/C17,20-lyase（CYP17）活性を阻害する。 In vitroにおいて、アビラテロンはヒト副腎皮質由来腫瘍細胞株（NCI-H295R）におけるテストステロンの合成を阻害した。マウス及びラットにおいてアビラテロン酢酸エステル（反復腹腔内又は経口投与）は血漿中テストステロン濃度を低下させた。23),24),25),26),27)
18.2 抗腫瘍効果
ヒト去勢抵抗性前立腺癌患者由来の腫瘍組織片（LuCaP23CR及びLuCaP35CR）を移植した去勢マウスにおいて、アビラテロン酢酸エステルの反復腹腔内投与は腫瘍内のテストステロン及びジヒドロテストステロン含量を低下させ、腫瘍の増殖を抑制し、無増悪生存期間を延長した。28)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人に本剤250mg、500mg及び1,000mg注）を絶食下で単回経口投与したとき、アビラテロンの血漿中濃度は投与後1.5～2.0時間（中央値）に最高濃度に達し、14.2～16.6時間（平均値）の消失半減期で消失した。血漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、用量比を若干下回る増加を示した。1)
健康成人に本剤250mg～1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロン濃度-時間推移（平均値+標準偏差、n=30）
| 薬物動態 パラメータ |
250mg | 500mg | 1,000mg |
|---|---|---|---|
| n | 30 | 30 | 30 |
| Cmax （ng/mL） |
53.2 （48.6） | 90.5 （75.0） | 172.1 （150.4） |
| AUC∞ （ng・h/mL） | 294 （290） | 494 （434） | 822 （616） |
| tmax （h） |
2.0 ［1.0-4.0］ | 2.0 ［1.0-4.0］ | 1.5 ［1.0-4.0］ |
| t1/2 （h） |
14.2 （5.1） | 15.1 （6.1） | 16.6 （6.9） |
tmax：中央値［範囲］
- 16.1.2反復投与
前立腺癌患者に、本剤250mg、500mg及び1,000mg注）を食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に反復経口投与したとき、血漿中アビラテロン濃度は用量によらず、投与後7日目までに定常状態に達した。反復経口投与による累積率は用量によらず1.3～1.7であった。また、プレドニゾロン併用投与時の血漿中アビラテロンのCmax及びAUC24は、用量によらず、本剤単剤投与時と大きく異ならなかった。2)
| 投与量（mg） | 250 | 500 | 1,000 | 1,000 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 投与時期 | 食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後 | 食事の1時間以上前 | 食事の2時間以上後 | ||
| n | 9 | 6 | 6 | 6 | |
| Cmax （ng/mL） |
1日目 （本剤単独） |
121.3 （37.9） |
385.7 （181.5） |
185.7 （104.4） |
788.8 （343.2） |
| 7日目 （本剤単独） |
183.6 （69.8） |
625.5 （253.2） |
205.4 （97.2） |
949.5 （338.1） |
|
| 15日目 （プレドニゾロン併用） |
168.8 （83.0） |
542.2 （231.4） |
166.4 （70.9） |
999.7 （386.2） |
|
| tmax （h） |
1日目 （本剤単独） |
3.00 ［1.97-5.92］ |
2.95 ［2.00-3.95］ |
2.00 ［0.57-2.95］ |
2.50 ［0.98-3.97］ |
| 7日目 （本剤単独） |
2.97 ［1.77-3.05］ |
1.99 ［1.98-5.98］ |
2.00 ［1.03-4.05］ |
2.46 ［1.98-3.25］ |
|
| 15日目 （プレドニゾロン併用） |
2.08 ［0.97-10.30］ |
2.46 ［1.97-3.22］ |
1.98 ［0.95-2.95］ |
2.97 ［1.95-4.02］ |
|
| AUC24 （ng・h/mL） |
1日目 （本剤単独） |
516.0 （114.4） |
1,698.0 （830.1） |
869.7 （523.9） |
2,724.7 （1109.8） |
| 7日目 （本剤単独） |
708.8 （164.7） |
2,348.8 （774.8） |
1,137.6 （524.4） |
3,924.6 （1137.2） |
|
| 15日目 （プレドニゾロン併用） |
673.2 （131.7） |
2,235.8 （1100.2） |
964.8 （375.1） |
3,955.7 （1260.0） |
tmax：中央値［範囲］
16.2 吸収
- 16.2.1生物学的同等性
アビラテロン酢酸エステル250mg注）素錠とアビラテロン酢酸エステル250mg注）及び500mg注）フィルムコーティング（FC）錠は生物学的に同等であることが、健康成人102例を対象に実施した単回経口投与クロスオーバー試験により確認されている3)。（外国人データ）
| 薬物動態 パラメータ |
アビラテロン酢酸エステル | 250mgFC錠/250mg素錠 （90%信頼区間）（%） |
500mgFC錠/250mg素錠 （90%信頼区間）（%） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| 250mg素錠 1,000mg |
250mgFC錠 1,000mg |
500mgFC錠 1,000mg |
|||
| n | 100 | 100 | 101 | 99 | 99 |
| Cmax （ng/mL） |
107 （76.2） |
99.4 （63.6） |
112 （73.6） |
92.96 （84.98-101.69） |
102.77 （93.95-112.43） |
| AUClast （ng・h/mL） |
629 （468） |
553 （323） |
632 （415） |
90.68 （84.42-97.40） |
100.77 （93.82-108.24） |
| tmax （h） |
2.00 ［1.00-6.02］ |
2.00 ［1.00-6.03］ |
2.00 ［1.00-12.00］ |
－ | － |
| t1/2 （h） |
16.3 （4.3）※ |
16.6 （8.0）※ |
16.5 （4.3） |
－ | － |
n：解析対象例数 AUClast：最終定量可能時間までのAUC tmax：中央値［範囲］ ※n=99
- 16.2.2食事の影響
健康成人に本剤1,000mg注）を食後（低脂肪食又は高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時投与と比較して、血漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、それぞれ7倍及び5倍（低脂肪食）、17倍及び10倍（高脂肪食）増加した4)。（外国人データ）
日本人及び外国人健康成人に本剤1,000mgを、食事1時間前（投与法B：投与4時間後に食事摂取）及び食事の2時間後（投与法C：投与2時間後に食事摂取、投与法D：投与4時間後に食事摂取）に単回経口投与したとき、空腹時投与（投与法A）と比較して、血漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、それぞれ2及び1.6倍、12及び7.5倍、10及び7倍増加した5)。
16.3 分布
アビラテロンの血漿蛋白結合率は99.8%であった（in vitro、平衡透析法）。みかけの分布容積は4,150Lであった。6),7)
16.4 代謝
健康成人に14C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与注）したとき、アビラテロン酢酸エステルは速やかにアビラテロンに加水分解された。アビラテロンは主として肝臓で代謝され、血漿中総放射能の92%はアビラテロンの代謝物であった。血漿中の主要な代謝物は、アビラテロン硫酸抱合体及びN-オキシドアビラテロン硫酸抱合体であり、それぞれ血漿中総放射能の43%を占めた。8)（外国人データ）
16.5 排泄
健康成人に14C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与注）したとき、投与後264時間までに投与した放射能の88%が糞中に、5%が尿中に排泄された。糞中には、主にアビラテロン酢酸エステル及びアビラテロンとして排泄され、それぞれ投与量の55%及び22%を占めた。8) （外国人データ）
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害患者
軽度（Child-Pugh スコア A）及び中等度（Child-Pugh スコア B）の肝機能障害患者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのAUCは、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ11%及び260%増加した9)。（外国人データ）
| 薬物動態 パラメータ |
肝機能正常 被験者 |
軽度 肝機能障害患者 |
中等度 肝機能障害患者 |
|---|---|---|---|
| n | 8 | 8 | 8 |
| tmax （h） |
1.75 ［1.0-3.0］ | 2.0 ［0.5-3.0］ | 1.5 ［1.0-2.0］ |
| Cmax （ng/mL） |
85.7 （46.6） | 71.9 （40.2） | 297 （258） |
| AUClast （ng・h/mL） |
321 （166） | 355 （191） | 1,530 （1,350） |
tmax：中央値［範囲］
重度（Child-Pughスコア C）の肝機能障害患者に、アビラテロン酢酸エステル懸濁液125mg（錠剤62.5mgに相当）注）を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者［懸濁液2,000mg（錠剤1,000mgに相当）］注）と比較して、用量で規格化した血漿中アビラテロンのAUC∞は597%増加した10)。（外国人データ）
- 16.6.2腎機能障害患者
血液透析を受けている末期腎疾患を有する被験者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのCmax及びAUClastは腎機能正常被験者と比較して増加しなかった11)。（外国人データ）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1デキストロメトルファン
転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP2D6の基質であるデキストロメトルファンを併用投与したとき、デキストロメトルファン単剤投与時と比較して、デキストロメトルファンのAUClastは200%増加した12)。また、デキストロメトルファンの活性代謝物であるデキストルファンのAUCは33%増加した。（外国人データ）
- 16.7.2リファンピシン
健康成人にCYP3A4の誘導作用を有するリファンピシンを6日間反復投与後、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、アビラテロンのAUC∞は55%減少した13)。（外国人データ）
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16.7.3その他の薬剤
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(1)テオフィリン mCRPC患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP1A2の基質であるテオフィリンを併用投与したとき、テオフィリンのCmax及びAUClastはテオフィリン単剤投与時と同様であった12)。（外国人データ）
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(2)ケトコナゾール 健康成人にCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾールを本剤1,000mgと併用投与したとき、アビラテロンのCmax及びAUClastは本剤単剤投与時と同様であった14)。（外国人データ）
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(3)ピオグリタゾン 健康成人にCYP2C8の基質であるピオグリタゾンを本剤1,000mgと併用投与したとき、ピオグリタゾンのAUCは46%増加し、その活性代謝物であるM-Ⅲ、M-ⅣのAUCはそれぞれ10%減少した15)。（外国人データ）
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16.7.4In vitro
アビラテロン酢酸エステルはP-gpを阻害し、アビラテロン及びその主要代謝物は肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1を阻害した16),17)。
注）承認用法・用量はプレドニゾロンとの併用において、本剤1,000mgを空腹時に1日1回経口投与