ゲンボイヤ配合錠

18.1 作用機序

エルビテグラビル：エルビテグラビルは，HIV-1インテグラーゼの阻害薬である。インテグラーゼの阻害により，HIV-DNAの宿主DNAへの組み込みを抑え，HIV-1プロウイルスの形成及びウイルス増殖を阻止する。エルビテグラビルは，ヒトトポイソメラーゼⅠ及びⅡのいずれも阻害しない61)。 コビシスタット：コビシスタットは，CYP3Aの選択的な阻害薬である4)。 エムトリシタビン：エムトリシタビンは，シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり，細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5’-三リン酸となる62)。エムトリシタビン5’-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5’-三リン酸と競合すること及び新生ウイルスDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β，ε及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するエムトリシタビン5’-三リン酸の阻害作用は弱い63)。 テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドは，テノホビルのホスホンアミド酸プロドラッグ（2’-デオキシアデノシン一リン酸誘導体）である。テノホビル アラフェナミドは，血漿中の安定性が高く，細胞内透過性を有し，末梢血単核球及びマクロファージ中のカテプシンAにより加水分解を受けて細胞内にテノホビルを送達する。その後，細胞内酵素によってリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる64)。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い65)。

18.2 抗ウイルス作用（in vitro）

エルビテグラビル，エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドを細胞培養系で評価した結果，相乗的な抗ウイルス活性が認められた。また，コビシスタットを加えてもエルビテグラビル，エムトリシタビン及びテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性は維持された。 エルビテグラビル：ヒトTリンパ芽球様細胞，単球/マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエルビテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。エルビテグラビルの50%阻害濃度（EC50値）は0.02～1.7nMの範囲であった66)。 コビシスタット：コビシスタットは，HIV-1，HBV及びHCVに対する抗ウイルス活性を有さず，また，エルビテグラビル，エムトリシタビンあるいはテノホビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった67)。 エムトリシタビン：ヒトTリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC50値は，0.0013～0.64μMの範囲であった68),69)。 テノホビル アラフェナミド：ヒトTリンパ芽球様細胞株，単球/マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を評価した。テノホビル アラフェナミドのEC50値は，0.1～15.7nMの範囲であった70)。

18.3 薬剤耐性

1. 18.3.1in vitro試験

エルビテグラビル：in vitro試験で誘導されたエルビテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株には，インテグラーゼのT66A/I，E92G/Q，S147G及びQ148Rが主要変異として認められた。また，主要変異が認められたHIV-1分離株には，D10E，S17N，H51Y，F121Y，S153F/Y，E157Q，D232N，R263K及びV281Mも認められた。 エムトリシタビン：エムトリシタビンに対する感受性低下は，HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた71)。 テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドに対する感受性が低下したHIV-1分離株では，K65R変異が発現しており，K70E変異も一過性に認められた72)。

2. 18.3.2臨床試験

3. (1)抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者

292-0104試験及び292-0111試験において，ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち，投与96週後又は早期に試験中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が400copies/mLを超えた被験者から分離したHIV-1を解析し，19例（2.2%，19/866例）の遺伝子型及び表現型解析結果が得られた。遺伝子型解析結果から，エルビテグラビル，エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が一つ以上認められたのは，10例（1.2%，10/866例）であった。認められた変異は，逆転写酵素領域のM184V/I（9例），K65R/N（2例）及びK70R（1例），インテグラーゼ領域のT66A/I/V（2例），E92Q（4例），Q148R（1例）及びN155H/S（2例）であった。また，表現型解析結果から，エルビテグラビルに対する感受性が野生株に対して10.9倍から101倍低下したHIV-1分離株が7例（0.8%，7/866例）に，エムトリシタビンに対する感受性が野生株に対して28倍から117倍超低下したHIV-1分離株が8例（0.9%，8/866例）に，テノホビルに対する感受性が野生株に対して3倍低下したHIV-1分離株が1例（0.1%，1/866例）に認められた。

2. (2)抗HIV薬による治療経験があり，ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者

292-0109試験において，投与48週時点で遺伝子型及び表現型解析の対象となった被験者に耐性変異は認められなかった。

18.4 交差耐性

エルビテグラビル耐性のHIV-1分離株はエムトリシタビン又はテノホビルに対して交差耐性を示さず，エムトリシタビン又はテノホビル耐性のHIV-1分離株はエルビテグラビルに対して交差耐性を示さなかった73)。 エルビテグラビル：エルビテグラビル耐性ウイルスは，変異の種類及び数に応じて，インテグラーゼ阻害薬であるラルテグラビルに対して様々な程度の交差耐性を示す。T66I/A変異を持つウイルスはラルテグラビルに対する感受性を維持しているが，その他のほとんどのエルビテグラビル耐性ウイルスはラルテグラビルに対する感受性が低下した。エルビテグラビル又はラルテグラビル耐性変異を持つウイルスはドルテグラビルに対する感受性を維持した74),75)。 エムトリシタビン：核酸系逆転写酵素阻害薬の間で交差耐性が認められた。エムトリシタビン耐性のM184V/I変異を有するHIV-1株は，ラミブジンに対して交差耐性を示した。また，アバカビル，ジダノシン及びテノホビルの投与によりin vivoで出現したK65R変異を有するHIV-1株では，エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された72),76)。 テノホビル アラフェナミド：K65R及びK70E変異を持つHIV-1株は，アバカビル，ジダノシン，ラミブジン，エムトリシタビン及びテノホビルに対する感受性の低下を示すが，ジドブジンに対する感受性を維持する。T69S二重挿入変異又はK65Rを含むQ151M複合変異を持ち，核酸系逆転写酵素阻害薬に多剤耐性を示すHIV-1は，テノホビルに対する感受性の低下を示した77),78),79)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1日本人健康成人男性に本剤を食直後に単回経口投与した時の，エルビテグラビル，コビシスタット，エムトリシタビン，テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表1に示す13)。

平均値±標準偏差，12例（テノホビル アラフェナミドt1/2のみ3例），tmax：中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2外国人HIV-1感染症患者に本剤を食後に反復経口投与した時の，エルビテグラビル，コビシスタット，エムトリシタビン，テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表2に示す14)。

平均値±標準偏差，19例，tmax：中央値（最小値-最大値），NC：未算出

3. 16.1.312歳以上18歳未満で体重35kg以上（コホート1），及び6歳以上12歳未満で体重25kg以上（コホート2）の外国人小児HIV-1感染症患者を対象とした非盲検試験において，本剤含有成分の薬物動態を検討した。本剤投与時の小児患者におけるエルビテグラビル，コビシスタット，エムトリシタビン，テノホビル アラフェナミド及びテノホビルの薬物動態パラメータを表3に示す15)。

平均値±標準偏差，tmax：中央値（最小値-最大値）, テノホビル アラフェナミドのみAUClast コホート1：12歳以上18歳未満で体重35kg以上, コホート2：6歳以上12歳未満で体重25kg以上

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

日本人健康成人男性に対して本剤を空腹時に投与した場合，普通食（413kcal）摂取時と比較して，エルビテグラビルのCmax及びAUCinfは，それぞれ57%及び50%低下し，コビシスタット，エムトリシタビン，テノホビル アラフェナミド及びテノホビルのCmax及びAUCinfはいずれも同程度であった。一方，軽食（250kcal，32%が脂肪由来）摂取時と普通食摂取時に投与した場合の比較では，いずれの成分もCmax及びAUCinfは同程度であった13)。

16.3 分布

エルビテグラビル：ヒト血漿蛋白に対する結合率は1ng/mL～1.6μg/mLの濃度範囲において濃度に依存せず98～99%であった。エルビテグラビルの血液中濃度/血漿中濃度比は0.73であった（外国人における成績）16)。 コビシスタット：ヒト血漿蛋白に対する結合率は97～98%であり17)，血液中濃度/血漿中濃度比は0.5であった（外国人における成績）4)。 エムトリシタビン：ヒト血漿蛋白に対する結合率は，0.02～200μg/mLの濃度範囲において濃度に依存せず4%未満であった（外国人における成績）。 テノホビル アラフェナミド：テノホビル アラフェナミドのヒト血漿蛋白に対する結合率は77～86%であった（外国人における成績）18)。 テノホビル：テノホビルのヒト血漿蛋白に対する結合率は0.7%未満であった（外国人における成績）19)。

16.4 代謝

エルビテグラビル：肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験において，エルビテグラビルは主にCYP3Aにより代謝され，また，UGT1A1/3により，グルクロン酸抱合を受けた（外国人における成績）3)。 コビシスタット：肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験において，コビシスタットは主にCYP3Aにより代謝され，一部CYP2D6で代謝された4)。また，in vivo試料中に，グルクロン酸抱合体は検出されなかった（外国人における成績）20)。 エムトリシタビン：ヒト肝ミクロソームを用いた各種検討において，2%未満の代謝物が検出された。14C-エムトリシタビンを単回投与したところ，投与量の13%の代謝物がヒト尿中に検出された（外国人における成績）21),22)。 テノホビル アラフェナミド：経口投与後，末梢血単核球及びマクロファージのカテプシンA及び肝細胞のカルボキシルエステラーゼ1によりテノホビルに代謝され，その後，テノホビル二リン酸に代謝された9),10),23)。CYP分子種発現系酵素を用いた検討において，テノホビル アラフェナミドはCYP3Aでわずかに代謝され，その代謝速度は1.9pmol/min/pmol CYPであった（外国人における成績）11)。

16.5 排泄

エルビテグラビル：健康被験者にリトナビル100mgでブーストして14C-エルビテグラビル50mgを単回投与したところ，投与量の94.8%が糞中に，6.7%が尿中に排泄された（外国人における成績）16)。 コビシスタット：健康被験者にコビシスタット150mgを6日間反復投与した後に14C-コビシスタット150mgを投与したところ，投与量の86.2%が糞中に，8.2%が尿中に排泄された（外国人における成績）20)。 エムトリシタビン：健康被験者にエムトリシタビン200mgを反復投与した後14C-エムトリシタビンを単回投与したところ，投与量の86%は尿中に，14%は糞中に排泄された22)。腎クリアランスが推定クレアチニンクリアランスを上回ったことから，糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方による排泄が示唆された（外国人における成績）7)。 テノホビル アラフェナミド：健康被験者に14C-テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を単回投与したところ，投与量の47.2%が糞中に，36.2%が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり，糞中の99%，尿中の86%を占めた。また，投与量の1.4%がテノホビル アラフェナミドとして尿中に排泄された24)。テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された（外国人における成績）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

エルビテグラビル及びコビシスタット：クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満の重度の腎機能障害を有する被験者（非透析患者）における，エルビテグラビル150mg及びコビシスタット150mg投与時のエルビテグラビル及びコビシスタットのAUCは，クレアチニンクリアランスが90mL/min超の被験者に対し，それぞれ約25%低下及び約25%上昇した（外国人における成績）25)。 エムトリシタビン：クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の重度の腎機能障害を有する被験者における，エムトリシタビン200mg単回投与時のエムトリシタビンのCmax及びAUCは，クレアチニンクリアランスが80mL/min超の被験者に対し，それぞれ約30%及び約200%上昇した（外国人における成績）26)。 テノホビル アラフェナミド：クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満の重度の腎機能障害を有する被験者（非透析患者）における，テノホビル アラフェナミド25mg単回投与時のテノホビル アラフェナミドのCmax及びAUCは，クレアチニンクリアランスが90mL/min超の被験者に対し，それぞれ79%及び92%上昇し，テノホビルのCmax及びAUCは，それぞれ179%及び474%上昇した（外国人における成績）27)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

エルビテグラビル及びコビシスタット：中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者における，エルビテグラビル150mg及びコビシスタット150mg投与時のエルビテグラビル及びコビシスタットのAUCは，肝機能正常被験者に対し，エルビテグラビルでは35%上昇したが，コビシスタットでは変化は認められなかった（外国人における成績）28)。 エムトリシタビン：肝機能障害を有する被験者における薬物動態は検討していない。 テノホビル アラフェナミド：軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスA）を有する被験者における，テノホビル アラフェナミド25mg単回投与時のテノホビル アラフェナミドのCmax及びAUCは，肝機能正常被験者に対し，それぞれ11%及び8%低下し，テノホビルのCmax及びAUCは，それぞれ3%及び11%低下した。また，中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者における，テノホビル アラフェナミド25mg単回投与時のテノホビル アラフェナミドのCmax及びAUCは，肝機能正常被験者に対し，それぞれ19%及び13%上昇し，テノホビルのCmax及びAUCは，それぞれ12%及び3%低下した（外国人における成績）29)。

3. 16.6.3妊娠中のHIV-1感染症患者

妊娠中のHIV-1感染症患者における，エルビテグラビル150mg及びコビシスタット150mgを含むレジメン投与時のエルビテグラビル及びコビシスタットの薬物動態を検討した。その結果，出産後（6～12週）に対し妊娠中期（14例）では，エルビテグラビルのCmax，AUC0-24hr及びCminがそれぞれ8%，24%及び82%低下し，コビシスタットのCmax，AUC0-24hr及びCminがそれぞれ28%，44%及び61%低下した。また，出産後に対し妊娠後期（24例）では，エルビテグラビルのCmax，AUC0-24hr及びCminがそれぞれ28%，44%及び86%低下し，コビシスタットのCmax，AUC0-24hr及びCminがそれぞれ38%，59%及び67%低下した30)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1非臨床における薬物相互作用試験

エルビテグラビル：CYP3Aに対する弱い阻害作用を示し，CYP3A及びCYP2C9に対する誘導作用も認められた31),32)。 また，P-gp，BCRP，OATP1B1及びOATP1B3の基質であり，P-gp，BCRP，OATP1B3及びMATE1に対する阻害作用が認められた33),34)。 コビシスタット：CYP3Aに対する強い阻害作用が認められた35)。CYP2B6，CYP2C8，CYP2D6及びUGT1A1に対しても弱い阻害作用を示し，CYP3Aに対する弱い誘導作用も認められた36)。また，P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3及びOCT2の基質であり，P-gp，BCRP，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K，OCT1，OCT2，OCTN1，MRP1，MRP2及びMRP4に対する阻害作用を示した5),33),37)。 エムトリシタビン：OAT3の基質である38)。 テノホビル アラフェナミド：P-gp，BCRP，OATP1B1及びOATP1B3の基質である12),39)。また，テノホビルは，OAT1，OAT3及びMRP4の基質であり，OAT1に対する弱い阻害作用（IC50値：29.3μM）を示した40),41)。

2. 16.7.2臨床における薬物相互作用試験

健康成人に対し，本剤又は本剤の有効成分を含有する製剤と併用薬を投与した時の，本剤の有効成分又は併用薬の薬物動態への影響を表4～9に示す。

注1)エルビテグラビル製剤投与からの時間（hr：時間）

注2)本剤を用いた薬物動態試験

NA：投与せず

注3)コビシスタット製剤投与からの時間（hr：時間）

注4)本剤を用いた薬物動態試験

注5)Cminのみ10例

注6)ダルナビル・コビシスタットとエムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

NC：未算出

注7)ダルナビル・コビシスタットとエムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

注8)本剤を用いた薬物動態試験

注9)エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を用いた薬物動態試験

NC：未算出

注10)本剤を用いた薬物動態試験

注11)テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

注12)エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

注13)本剤を用いた薬物動態試験

注14)テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

注15)エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

NA：投与せず，NC：未算出

注16)エルビテグラビル，コビシスタット，エムトリシタビン及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含有する抗HIV薬

注17)本剤を用いた薬物動態試験

注18)スタリビルド配合錠を用いた薬物動態試験

注19)エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験

注20)リファブチン300mg 1日1回投与時との比較

注21)ダルナビル・コビシスタットとエムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩を用いた薬物動態試験