ケアロードLA錠60μg

18.1 作用機序

プロスタサイクリンと同様に、ベラプロストナトリウムは血小板及び血管平滑筋のプロスタサイクリン受容体を介して、アデニレートシクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度上昇、Ca2+流入抑制及びトロンボキサンA2生成抑制等により、血管拡張作用、抗血小板作用及び血管平滑筋細胞増殖抑制作用を示す8),9),10),11),12),13),14) 。

18.2 血小板凝集抑制作用

1. 18.2.1健康成人への経口投与において、血小板凝集能を抑制する15) 。

2. 18.2.2凝集誘発物質によるヒト血小板凝集を抑制し、ヒト血小板凝集塊解離作用を有する8),16) （in vitro）。

18.3 血管拡張・血流増加作用

K+、PGF2αにより収縮させたイヌの大腿動脈、腸管膜動脈等、各種摘出動脈及びセロトニン、フェニレフリンにより収縮させたイヌの摘出肺動脈に対し、弛緩作用を示し9),17) （in vitro）、イヌの各種臓器血管の血流を増加させる10) 。

18.4 血管平滑筋細胞増殖抑制作用

血小板由来増殖因子刺激によるヒト肺動脈血管平滑筋細胞の増殖を抑制する9) （in vitro）。

18.5 病態モデルに対する作用

1. 18.5.1肺高血圧症モデル

モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、経口投与で右室収縮期圧の上昇及び肺血管中膜の筋性肥大を抑制する9),18) 。 トロンボキサンアゴニスト誘発イヌ肺高血圧モデルにおいて、静脈内投与で肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させる9) 。 塞栓誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、右室収縮期圧上昇を抑制する9) 。

2. 18.5.2血栓症モデル

ラット動脈血栓症及びラット静脈血栓症等に対し、血栓形成の抑制効果を認める11) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に本剤120μg又は180μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった1) 。

健康成人に「ドルナー錠20μg」又は「プロサイリン錠20」40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった2) 。

2. 16.1.2反復投与

健康成人に本剤240μgを朝夕食後2回に分けて7日間経口投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。血漿中濃度は投与3日目に定常状態に達し、蓄積性は認められなかった2) 。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男子に単回投与クロスオーバー法で180μg投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。血漿中ベラプロストナトリウム濃度から計算した食後投与及び空腹時投与のCmax及びAUC0-48について検討した結果、いずれも同等性を示さず、食事の影響があると判断された1) 。

16.3 分布

血漿蛋白結合率は約90%であった3) （in vitro）。

16.4 代謝

ベラプロストナトリウムは、ヒトにおいて主にβ-酸化、15位水酸基の酸化及び13位二重結合の水素化、グルクロン酸抱合により代謝された4) 。また、ベラプロストナトリウムは、CYP2C8によって添加量の約3%とわずかに代謝されたが、他のCYP分子種（1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11）では代謝されなかった5) （in vitro）。CYP分子種（1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）のいずれに対しても阻害を認めず、また、CYP分子種（1A2、2C9、2C19、3A4）のいずれに対しても、その活性を誘導しなかった5) （in vitro）。

16.5 排泄

健康成人に本剤120μg又は180μgを食後経口単回投与したとき、48時間後までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ0.87%、0.93%であった1) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能正常者、軽度腎機能障害患者、中等度腎機能障害患者及び重度腎機能障害患者を対象に本剤120μgを空腹時経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは以下のとおりであり、腎機能正常者と比較し、腎機能障害患者でCmax及びAUC0-48が増加する傾向が認められた6) 。

n=6、平均値±SD eGFR：推算糸球体濾過量