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心身症（消化器疾患、循環器疾患）における身体症候ならびに不安・緊張・心気・抑うつ・睡眠障害
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下記疾患におけるめまい・肩こり・食欲不振
自律神経失調症
- 麻酔前投薬
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
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2.2重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により、症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
用量は患者の年齢、症状により決定するが、通常成人にはクロチアゼパムとして1日15～30mgを1日3回に分けて経口投与する。 麻酔前投薬の場合は、就寝前または手術前にクロチアゼパムとして10～15mgを経口投与する。
使用上の注意
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8.1眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.2連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避けること。本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心障害のある患者
血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。
- 9.1.2脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.1.3衰弱患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.1.4中等度又は重篤な呼吸不全のある患者
炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。
9.2 腎機能障害患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
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9.5.1妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.2ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
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9.5.3分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、哺乳中の児に嗜眠、体重減少等を起こすことが、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で報告されており、また黄疸を増強する可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 中枢神経抑制剤 フェノチアジン誘導体 バルビツール酸誘導体等 |
眠気、血圧低下、運動失調などを起こすおそれがある。 | 中枢神経抑制剤との併用で相加的な増強作用が考えられる。 |
| MAO阻害剤 | 過鎮静、昏睡、痙攣発作、興奮などを起こすおそれがある。 | MAO阻害剤が本剤の肝での代謝を抑制し、半減期を延長し、血中濃度を上昇させるため作用が増強されることが考えられる。 |
| アルコール 飲酒 |
精神機能、知覚・運動機能の低下を起こすおそれがある。 | エタノールと本剤は相加的な中枢抑制作用を示すことが考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| かゆみ | 1〜5%未満 |
| たちくらみ | 1〜5%未満 |
| ふらつき | 頻度不明 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 手足のしびれ | 1〜5%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 易疲労・倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 歩行失調 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 眩暈 | 1〜5%未満 |
| 筋痛 | 1〜5%未満 |
| 耳鳴 | 1〜5%未満 |
| 胃痛 | 1〜5%未満 |
| 脱力感等の筋緊張低下症状 | 1〜5%未満 |
| 舌のもつれ | 1%未満 |
| 血圧低下 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 霧視 | 1〜5%未満 |
| 頭痛・頭重 | 1〜5%未満 |
| 頻脈 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ベンゾジアゼピン系薬物としての共通の作用機序により鎮静、抗不安、催眠、などの作用を現す。すなわち、GABAA受容体のサブユニットに存在するベンゾジアゼピン結合部位に結合することにより、抑制性伝達物質GABAの受容体親和性を高め、Cl－チャネル開口作用を増強して神経機能抑制作用を促進する1)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回経口投与
健康成人男性34例に5mg及び10mgクロチアゼパム錠を単回経口投与した場合、速やかに吸収され、約1時間で最高血漿中濃度に達し、その消失半減期はそれぞれ6.3時間及び5.8時間であった1)。
| 投与量 | tmax （h） |
Cmax （ng/mL） |
t1/2 （h） |
AUC （ng・h/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 5mg | 0.78±0.31 | 153.2±40.2 | 6.29±2.27 | 546.1±152.0 |
| 10mg | 0.85±0.54 | 304.5±89.4 | 5.82±1.48 | 1206.4±368.4 |
（平均値±SD）
- 16.1.2生物学的同等性試験
- 〈クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」〉
クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」及びリーゼ錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（クロチアゼパム5mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-12 (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (hr) |
t1/2 (hr) |
|
| クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」 | 561.3±14.0 | 162.4±4.6 | 1.0±0.1 | 1.9±0.1 |
| リーゼ錠5mg | 562.1±19.1 | 154.8±5.5 | 0.9±0.1 | 2.1±0.1 |
(Mean±S.E.、n=12)
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1組織への移行性
ラットに35S-クロチアゼパムを経口投与すると各組織中濃度は投与後0.5～1時間後に最高となり、肝、腎及び副腎に高濃度に分布する3)。
- 16.3.2蛋白結合率
約99%4)（外国人のデータ）
16.4 代謝
健康成人男性に10mgを経口投与すると、尿中に代謝物として3種のエチル基の水酸化体及びそれらのグルクロナイドが排泄された。代謝物は薬理活性を有するが、その中枢作用はクロチアゼパムに比べれば弱い1),5)。
16.5 排泄
代謝物の尿中排泄量の合計は投与量の約33%に相当する（0～60時間）。未変化体は、投与量の約0.5%以下であった1),5)。
16.8 その他
- 〈クロチアゼパム錠10mg「ツルハラ」〉
クロチアゼパム錠10mg「ツルハラ」は、クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた6)。