以下の慢性呼吸器疾患における去痰 気管支喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺結核、塵肺症、肺気腫、非定型抗酸菌症、びまん性汎細気管支炎
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはフドステインとして1回400mgを1日3回食後経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心障害のある患者
類薬で心不全のある患者に悪影響を及ぼしたとの報告がある。
9.3 肝機能障害患者
肝機能が悪化するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた胎児の器官形成期経口投与試験の600mg/kg（臨床用量の約30倍）で流産、ラットを用いた周産期及び授乳期経口投与試験の2000mg/kg（臨床用量の約100倍）で出生児の発育抑制がみられている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-Pの上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT | 1〜5%未満 |
| AST | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1〜5%未満 |
| かゆみ | 1〜5%未満 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| じん麻疹 | 1%未満 |
| ふらつき | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口唇炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 呼吸困難感 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 胃痛 | 1%未満 |
| 胃部不快感 | 1〜5%未満 |
| 胸やけ | 1〜5%未満 |
| 胸部圧迫感 | 1%未満 |
| 脱力感 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 舌炎 | 1%未満 |
| 蛋白尿 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 顔面潮紅 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
気道上皮杯細胞過形成抑制作用、漿液性気道分泌促進作用、抗炎症作用などを有し、粘液過分泌を抑制すると考えられている10)。
18.2 痰（気道粘液）の主成分であるムチンを分泌する杯細胞の過形成抑制作用
- 18.2.1イソプロテレノール誘発試験
気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるイソプロテレノールの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、イソプロテレノール投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた11)。
- 18.2.2リポポリサッカライド誘発試験
気道上皮におけるラットの予防効果モデルとして、杯細胞過形成誘発物質であるリポポリサッカライドの投与前に本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで杯細胞の過形成抑制作用がみられた。更に、ラットの治療効果モデルとして、リポポリサッカライド投与により気道上皮の杯細胞を過形成させた後、本剤を反復経口投与した場合、10、30及び100mg/kgで過形成抑制作用がみられた12)。
18.3 粘液修復作用
気管支炎ウサギの痰中フコース/シアル酸比に対して、本剤の20、100及び500mg/kgの反復経口投与は用量依存的な抑制作用を示し、500mg/kgでは有意な抑制を示した。
18.4 漿液性気道分泌亢進作用
本剤は500mg/kg経口投与で、ウサギ漿液性気道分泌を有意に増大した。更に、本剤は500mg/kg経口投与で、気管支肺胞洗浄液中のCl-濃度を有意に増大した。
18.5 気道炎症抑制作用
本剤の10、30及び100mg/kgを、リポポリサッカライド誘発ラットに反復経口投与した時、30及び100mg/kgで気管支肺胞洗浄液中の好中球数の増加を有意に抑制し、10～100mg/kgでcytokine-induced neutrophil chemoattractant-1（CINC-1）量を有意に抑制した。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男子に本剤400mgを食後に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.17時間で最高値5.69μg/mLに達し、2.7時間の半減期で消失した1)。
| Cmax （μg/mL） |
Tmax （h） |
t1/2z （h） |
AUC0–∞ （μg・h/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| 健康成人男子 （食後投与、n=9） |
5.69±2.14 | 1.17±0.43 | 2.7±0.3 | 20.49±4.24 |
t1/2z：最終相の消失半減期
（平均値±標準偏差）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人男子に本剤400mgを絶食時単回経口投与（投与12時間前より絶食）した時の血漿中未変化体濃度は、投与後0.42時間で最高値10.19μg/mLに達し、2.6時間の半減期で消失し、食後投与との間で薬物動態パラメータに影響が認められた1)。
健康成人男子にフドステイン400mgをクロスオーバー法にて食後及び絶食時単回経口投与したときの未変化体の血漿中濃度（平均値±標準偏差、n=9）
| Cmax （μg/mL） |
Tmax （h） |
t1/2z （h） |
AUC0–∞ （μg・h/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| 健康成人男子 （絶食時投与、n=9） |
10.19±3.34＊＊ | 0.42±0.13＊＊ | 2.6±0.6 | 23.41±6.03＊ |
（平均値±標準偏差） ＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定） t1/2z：最終相の消失半減期
16.3 分布
14C-フドステインは0.2～20.0μg/mLの濃度範囲で、ヒト血漿蛋白とほとんど結合しなかった2)（in vitro）。
16.5 排泄
健康成人男子に本剤400mgを食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、アミノ基のN-アセチル化された代謝物M1が53%、M1のアルコール部分が酸化されたM2が約5%、未変化体が約1%排泄された。絶食時投与（投与12時間前より絶食）では、M1が43%、M2が約6%、未変化体が約1%排泄された1)。
| 未変化体 | M1 | M2 | 合計 | |
|---|---|---|---|---|
| 健康成人男子 （食後投与、n=9） |
0.6±0.2 | 53.0±6.3 | 5.1±1.4 | 58.7±6.6 |
| 健康成人男子 （絶食時投与、n=9） |
0.7±0.2＊＊ | 43.0±5.0＊＊ | 6.2±1.5＊ | 49.8±5.5＊＊ |
（平均値±標準偏差） ＊：p＜0.05、＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）
16.6 特定の背景を有する患者
-
16.6.1高齢者
-
(1)血中濃度
健康高齢男子に本剤400mgを食後に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.94時間で最高値6.70μg/mLに達し、2.2時間の半減期で消失し、健康成人男子と比べて薬物動態パラメータに有意差は認められなかった3)。
| Cmax （μg/mL） |
Tmax （h） |
t1/2z （h） |
AUC0-∞ （μg・h/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| 健康高齢男子 （食後投与、n=8） |
6.70±3.44 | 1.94±1.70 | 2.2±1.1 | 27.01±8.24 |
t1/2z：最終相の消失半減期
（平均値±標準偏差）
- (2)排泄
健康高齢男子に本剤400mgを食後に経口投与した時の、投与後36時間までの尿中には、M1が約39%、M2が約5%、未変化体が約1%排泄された3)。
| 未変化体 | M1 | M2 | 合計 | |
|---|---|---|---|---|
| 健康高齢男子 （食後投与、n=8） |
0.7±0.2 | 39.2±5.3＊＊ | 4.7±2.3 | 44.5±5.8＊＊ |
（平均値±標準偏差） ＊＊：p＜0.01（健康成人男子の食後投与との比較、t検定）