クラバモックス小児用配合ドライシロップ

18.1 作用機序

AMPCは、合成ペニシリンで、グラム陽性菌、陰性菌の細胞壁合成を阻害し殺菌的な抗菌力を示す22)。CVAはβ-ラクタマーゼを不可逆的に阻害することにより、AMPCの加水分解を防ぐ23),24)。 したがって、CVA/AMPCはAMPC感受性菌に加えて、β-ラクタマーゼを産生するAMPC耐性菌に対しても抗菌力を示す25),26)。

18.2 抗菌作用（in vitro試験）

本剤は、ペニシリン耐性菌を含む肺炎球菌、β-ラクタマーゼ産生菌をそれぞれ含むインフルエンザ菌及びモラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリスに対して抗菌力を示した。また、好気性のグラム陽性菌、陰性菌、嫌気性のグラム陰性菌等の広範囲の各種菌株に対して、抗菌力を示し、特にβ-ラクタマーゼ産生AMPC耐性菌に対し、AMPC単独に比べ、抗菌力が増強された。さらに、ブドウ球菌属をはじめ、グラム陰性の大腸菌、プロテウス・ミラビリス、アンピシリン（ABPC）（含む誘導体）・AMPCが無効であるクレブシエラ属、プロテウス・ブルガリス及び嫌気性菌（バクテロイデス属等）にも幅広い抗菌力を示した。

18.3 動物感染試験

1. 18.3.1ペニシリン耐性肺炎球菌及びβ-ラクタマーゼ非産生ABPC耐性（BLNAR）あるいはβ-ラクタマーゼ産生のインフルエンザ菌による呼吸器感染ラットにおいて、CVA、AMPCを持続静注することで本剤のヒトにおける血中濃度推移をラット血中で再現することにより、肺内生菌数を有意に低下させた27)。

2. 18.3.2β-ラクタマーゼ産生のAMPC耐性菌（大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、黄色ブドウ球菌）等によるマウス実験的全身感染症（腹腔内接種）25),28),29)、腎膿瘍（大腸菌接種）30)、皮下混合感染症（大腸菌、バクテロイデス・フラギリス接種）31)の感染防御試験において、CVA/AMPC（CVA：AMPC＝1：2）はAMPC25),28),29),30),31)、CEX28),29)、CEZ31)より優れた治療効果を示した。

18.4 腸内細菌叢ヘの影響

CVA/AMPC（CVA：AMPC＝1：2）及びAMPCをマウスに、2mg/日、7日間連続投与し、盲腸内クロストリジウム・ディフィシルの菌数を非投与群と比較検討した31)。その結果、偽膜性大腸炎の原因とされるクロストリジウム・ディフィシルの増殖が明らかに少ないことが認められている31)。これは、クロストリジウム・ディフィシルに対する抗菌力（MIC）が0.01μg/mLであり、AMPCのMIC0.39μg/mLに比べて、著しく増強されたために菌の出現が阻止されたものと考えられる31)。

16.1 血中濃度

小児患者（18例）にクラバモックス（クラブラン酸（CVA）・アモキシシリン（AMPC）＝3.2・45mg/kg/回）を経口投与した時、図1のように平均血漿中AMPC濃度は投与約2時間後に約16μg/mLのピークを、またCVAは投与約1.5時間後に約1.7μg/mLのピークを示し、その後AMPCは半減期約1.4時間、CVAは約1.1時間で減少した（外国人データ）。AMPCの濃度が細菌のMICを上回る時間（T＞MIC）によって、その効果を予測でき、T＞MICが40%以上の時に細菌学的効果を発現する5)。クラバモックスは、12時間の投与間隔では、AMPCのMIC＝4μg/mLの場合、その46%にあたる5.5時間にわたりMICを上回った。 日本人小児患者において、投与1.5及び4時間後に測定した平均血漿中AMPC及びCVA濃度は、欧米人の平均血漿中濃度と同様であった。

図1　欧米人及び日本人小児患者にクラバモックスを経口投与した時の血漿中AMPC及びCVA濃度（平均±SD）［欧米人（18例）、日本人（1.5時間：19例、4時間：18例）］

小児中耳炎患者にクラバモックス（CVA・AMPC＝3.2・45mg/kg）を経口投与した時、中耳分泌液中のAMPC濃度は表1のように投与後1、2及び3時間でそれぞれ平均3.2、3.3及び5.8μg/mLであった（外国人データ）。血漿中濃度との比はそれぞれ0.32、0.21及び0.53であり、AMPCは中耳分泌液中への良好な移行性を示した。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

薬物動態への食事の影響を検討した結果、AMPCは影響を受けにくいが、CVAは食直前の投与が良好なバイオアベイラビリティを示した（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合率

In vitroでの血漿蛋白結合率は、AMPCが10.6～30.0%、CVAが13.0%であった。

2. 16.3.2体液・組織内移行

ヒト体液・組織内移行は良好で、喀痰6)、口蓋扁桃組織7)、女性性器（子宮動静脈血、子宮各部、卵管、卵巣）8)、胆汁9)、歯肉・上顎洞粘膜10),11)等へ移行した。

16.5 排泄

小児にCVA・AMPC（CVA：AMPC＝1：2）顆粒剤を経口投与（7.5mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、20.0mg/kg）注）した時のAMPC、CVAの平均尿中濃度の推移は図2のとおりであり、それぞれ投与量の42～61%、16～29%が尿中に排泄された。なおヒト尿中にはAMPC、CVA以外の抗菌活性代謝物は認められなかった12),13),14),15),16),17),18)。

図2　CVA・AMPC（CVA：AMPC＝1：2）顆粒剤投与時の尿中排泄

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、小児には、クラバモックスとして1日量96.4mg（力価）/kg（クラブラン酸カリウムとして6.4mg（力価）/kg、アモキシシリン水和物として90mg（力価）/kg）を2回に分けて12時間ごとに食直前に経口投与する。」である。