クエチアピン錠200mg「サンド」

18.1 作用機序

クエチアピンの薬理学的特徴はドパミンD2受容体に比してセロトニン5-HT2A受容体に対する親和性が高いこと、及び種々の受容体に対して親和性があることであり、これらが臨床における作用に寄与しているものと考えられている19) 。

18.2 受容体親和性

ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンD1及びD2受容体、セロトニン5-HT1及び5-HT2受容体、ヒスタミンH1受容体、アドレナリンα1及びα2受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンD2受容体に比して、セロトニン5-HT2受容体に対する親和性は高かった20) （in vitro）。

18.3 ドパミン及びセロトニン受容体拮抗作用

ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動（リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害）並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動（ラット首振り運動）を、用量依存的に抑制した21) 。

18.4 錐体外路系に対する作用

1. 18.4.1ヒトでの作用

海外のプラセボ対照比較試験において、錐体外路障害の発現頻度には、プラセボ投与群との間に差を認めなかった22) 。

2. 18.4.2動物での作用

サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった23) 。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった19) 。

18.5 血漿中プロラクチンに対する作用

1. 18.5.1ヒトでの作用

海外のプラセボ対照比較試験において、プロラクチン濃度には、プラセボ投与群との間に差を認めなかった22) 。

2. 18.5.2動物での作用

ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった19) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与（錠剤投与時）

2. (1)統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25～100mgの範囲で漸増して1日2回反復経口投与した。100mgの用量で7回反復投与した後の薬物動態パラメータは下表のとおりである。 非高齢者では、投与約2.6時間後に最高血漿中濃度（平均397ng/mL）に達した。血漿中からのクエチアピンの消失は速やかであり、半減期は3.5時間であった2) 。

（Mean±SE）

2. (2)外国人統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25～250mgの範囲で漸増して1日3回反復経口投与した。1回用量を75mg、150mg及び250mgとしたときの定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりである。血漿中クエチアピン濃度は用量に比例して増加し、男女差は認められなかった3) 。

（Mean±SE、n=11～13） a）中央値（範囲）、b）投与後3～8時間の半減期、c）終末相の半減期

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• クエチアピン錠25mg「サンド」

クエチアピン錠25mg「サンド」とセロクエル25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（クエチアピンとして25mg）健康成人男子に絶食下単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた未変化体の薬物動態パラメータ（AUCt、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4) 。

クエチアピン錠25mg「サンド」投与後の血漿中濃度推移

（Mean±S.D., n=40）

なお、血漿中濃度並びにAUC、Cmax等の薬物動態パラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

クエチアピンの経口吸収性は良好であり、クエチアピンのCmax及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった5) 。

16.3 分布

ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は83.0%であった6) （in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1クエチアピンは複数の経路で広範囲に代謝され、クエチアピンの代謝に関与する主なP450酵素はCYP3A4であった7) （in vitro）。

2. 16.4.2ヒト血漿中の主要代謝物は有意な薬理活性を示さなかった8) 。

3. 16.4.3 In vitro試験において、未変化体及び代謝物はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4活性に対して弱い阻害作用を示したが、ヒトでの血漿中濃度の約10倍以上の濃度でみられる作用であり、薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた9) 。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男子にクエチアピン20mgを単回経口投与したところ、尿中への未変化体の排泄率は投与量の1%未満であった5) 。

2. 16.5.2外国人統合失調症患者に14C標識クエチアピンを経口投与したところ、尿及び糞中への放射能排泄率はそれぞれ投与量の72.8%及び20.2%であった10) 。また、尿糞中放射能に占める未変化体の割合は1%未満であった11) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）にクエチアピン25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く（約1.5倍）、T1/2は健康成人よりも長かった（約1.8倍）12) （外国人データ）。

（Mean±SE、n=8） a）中央値（範囲）

2. 16.6.2高齢者

高齢者における血漿中濃度は非高齢者よりも高く推移し、高齢者のAUC0-12hr（平均2.59μg・hr/mL）は非高齢者（平均1.69μg・hr/mL）の約1.5倍であった2) 。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1フェニトイン（CYP3A誘導剤）

外国人におけるフェニトイン併用投与例において、クエチアピンの経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66%及び80%低下した13) 。

2. 16.7.2ケトコナゾール（CYP3Aの強い阻害剤）

外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった13) 。

16.8 その他

1. 16.8.1クエチアピン錠100mg「サンド」

クエチアピン錠100mg「サンド」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号）」に基づき、クエチアピン錠25mg「サンド」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた14) 。

2. 16.8.2クエチアピン錠200mg「サンド」

クエチアピン錠200mg「サンド」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号）」に基づき、クエチアピン錠25mg「サンド」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた15) 。