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高コレステロール血症
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レフルノミドの活性代謝物の体内からの除去
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1完全な胆道の閉塞により胆汁が腸管に排泄されない患者［本剤は、腸管内で胆汁酸と結合してその糞中排泄量を増大させることにより、コレステロールを低下させる薬剤であるため効果がない。］
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈高コレステロール血症〉
通常成人にはコレスチラミン無水物として1回4gを水約100mLに懸濁し、1日2～3回服用する。
- 〈レフルノミドの活性代謝物の体内からの除去〉
通常成人にはコレスチラミン無水物として1回4gを水約100mLに懸濁し、1日3回服用する。レフルノミド製剤投与による重篤な副作用発現時にはコレスチラミン無水物として1回8gを水約200mLに懸濁し、1日3回服用する。
使用上の注意
- 〈高コレステロール血症〉
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8.1あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。
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8.2投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。また、血中トリグリセライド値を定期的に検査し、異常上昇例に対しては、適当な処置を講ずること。
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8.3脂溶性ビタミン（A、D、E、K）あるいは葉酸塩の吸収阻害が起こる可能性があるので、長期間投与の際にはこれらの補給を考慮すること。
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8.4長期間の大量投与により高クロール性アシドーシスを起こすとの報告があるので、十分留意すること。
- 〈レフルノミドの活性代謝物の体内からの除去〉
- 8.5本剤は陰イオン交換樹脂であり、本剤に結合する可能性のある薬剤を併用している場合には、本剤によるレフルノミドの活性代謝物の体内からの除去効果が減弱するおそれがあるので注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1便秘を起こしやすい患者又は痔疾患の患者
症状を増悪させるおそれがある。
- 9.1.2消化管潰瘍又はその既往歴のある患者
物理的な刺激により症状を増悪させるおそれがある。
- 9.1.3出血傾向のある患者
ビタミンKの吸収を阻害するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝疾患・肝機能障害又はその既往歴のある患者
AST、ALT上昇等の肝機能検査値異常の発現頻度が高くなるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
- 〈レフルノミドの活性代謝物の体内からの除去〉
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
慎重に投与すること。肝・腎機能が低下している場合が多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 抗リウマチ剤• メトトレキサート • サラゾスルファピリジン • 非ステロイド性抗炎症剤• ピロキシカム • テノキシカム • メロキシカム • ジクロフェナク • イブプロフェン • フェニルブタゾン • ナプロキセン • フルフェナム酸アルミニウム • 副腎皮質ホルモン剤• ヒドロコルチゾン • 免疫抑制剤• ミコフェノール酸 モフェチル • チアジド系降圧利尿剤 • クロルタリドン • メチクラン • メフルシド • テトラサイクリン • フェノバルビタール • バンコマイシン塩酸塩 • 甲状腺ホルモン製剤 • ジギタリス強心配糖体 • ラロキシフェン塩酸塩 • フィブラート系薬剤• ベザフィブラート • フェノフィブラート |
これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある。 これらの薬剤の吸収阻害を避けるために、本剤投与前4時間若しくは投与後4～6時間以上、又は可能な限り間隔をあけて慎重に投与する。 |
本剤は陰イオン交換樹脂であり、消化管内で胆汁酸、陰イオン性物質や酸性物質等と結合してその吸収を遅延・抑制させる。 |
| • ワルファリン | ワルファリンの吸収が阻害され、抗凝血作用が減弱されるおそれがあるので、併用する場合は薬剤の吸収阻害を避けるために、本剤投与前4時間若しくは投与後4～6時間以上、又は可能な限り間隔をあけて慎重に投与する。 | 本剤は陰イオン交換樹脂であり、消化管内で胆汁酸、陰イオン性物質や酸性物質等と結合してその吸収を遅延・抑制させる。 |
| • フルバスタチンナトリウム等 | これらの薬剤の血中濃度が低下するので、本剤投与後少なくとも3時間経過後に投与する。 | 本剤は陰イオン交換樹脂であり、消化管内で胆汁酸、陰イオン性物質や酸性物質等と結合してその吸収を遅延・抑制させる。 |
| • エゼチミブ | エゼチミブの血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与前2時間あるいは投与後4時間以上の間隔をあけて投与する。 | 本剤は陰イオン交換樹脂であり、消化管内で胆汁酸、陰イオン性物質や酸性物質等と結合してその吸収を遅延・抑制させる。 |
| • ケノデオキシコール酸 | ケノデオキシコール酸の作用を減弱するおそれがある。 | 本剤は陰イオン交換樹脂であり、消化管内で胆汁酸、陰イオン性物質や酸性物質等と結合してその吸収を遅延・抑制させる。 |
| • アカルボース | アカルボースの作用に影響を及ぼすおそれがある。 | 外国での健康成人を対象とした併用試験においてアカルボースの効果（特に食後インスリン値の上昇の抑制）が増強されたとの報告がある。 |
| • スピロノラクトン | 高クロール性アシドーシスを来たすとの報告がある。 | 機序不明である。本剤との相加作用が考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 5%以上 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1〜5%未満 |
| CK上昇 | 1〜5%未満 |
| LDH上昇 | 1〜5%未満 |
| クレアチニン上昇 | 1〜5%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| ビタミンDの低下 | 1〜5%未満 |
| ヘマトクリット値減少 | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1〜5%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 便秘注1) | 5%以上 |
| 口腔内アフタ | 1〜5%未満 |
| 嘔気・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 心窩部痛 | 1〜5%未満 |
| 排尿障害 | 1%未満 |
| 歯肉腫脹 | 1%未満 |
| 毛細管拡張 | 1%未満 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球増多 | 1〜5%未満 |
| 硝子体出血 | 1%未満 |
| 硬便注1) | 1〜5%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 総ビリルビン上昇 | 1〜5%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 胃・腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 胃・腹部膨満感 | 1〜5%未満 |
| 胃潰瘍 | 1%未満 |
| 胸やけ | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹鳴 | 1〜5%未満 |
| 血清カリウム | 1〜5%未満 |
| 血清カルシウム | 1〜5%未満 |
| 血清リン | 1〜5%未満 |
| 血清尿酸の上昇 | 1〜5%未満 |
| 軟便 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 顔面紅潮 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
腸管内において胆汁酸と結合してその糞中排泄量を増大させることにより、外因性のコレステロールの吸収が阻害される。また、排泄量の増大による胆汁酸の減少を補償するために、肝においてはコレステロールから胆汁酸への異化が亢進する。これらの作用により血中コレステロールを低下させると考えられている9) 。 またコレスチラミンが、胆汁中に排泄されたレフルノミドの活性代謝物を吸着することにより消化管からの再吸収を抑制し、レフルノミドの活性代謝物の体外排泄を促進させると考えられている。
18.2 血中コレステロール低下作用
コレステロール高含有飼料を給与したラット、ニワトリ、ウサギ、ブタにおいて血中コレステロールを著明に低下させ、また食中脂質により誘発させたニワトリのアテローム性動脈硬化に対する治療効果が、その血中コレステロール低下作用と相関して認められた10),11),12),13),14),15) 。
薬物動態
16.2 吸収
ラットに14C-コレスチラミン200mg（56～77μCi）/kgを水に懸濁してゾンデにより経口投与し、その吸収について検討した。その結果、投与後0.5、1、2、4、8、12、24及び48時間のいずれの時点においても血中に有意な放射能は検出されなかった。また、コレスチラミン200mg（25μCi）/kg/日を連日7日間ゾンデにより経口投与した結果、血液中には毎回投与後1時間、最終投与後24、48、72及び96時間のいずれの時点においても有意な放射能は検出されなかった1) 。注2)
16.3 分布
ラットに14C-コレスチラミン200mg（56～77μCi）/kgをゾンデにより経口投与し、投与後1、4、12、24及び96時間の全身オートラジオグラムを作製した。その結果、96時間を除くいずれの時点においても放射能は、消化管内容物にのみみられ、組織内には認められなかった。また、投与後96時間では、いずれの消化管においても認められなくなった1) 。注2)
16.5 排泄
ラットに14C-コレスチラミン200mg（56～77μCi）/kgをゾンデにより経口投与し、投与後96時間までの尿、糞中排泄について検討した。その結果、投与後24時間で尿中へ0.037%、糞中へ96.5%、48時間までにはそれぞれ0.045%、98.1%が排泄され、以後排泄量の増大はほとんどみられなかった。また、連日投与における累積排泄率の変化は認められず、消化管内蓄積あるいは排泄速度の遅延はみられなかった1) 。注2)
注2)ヒトの薬物動態に関する検討を実施していないため、ラットに14C標識化合物を投与して検討を行った動物実験の成績を記載する。