カログラ錠120mg

18.1 作用機序

カロテグラストメチルは生体内で活性代謝物であるカロテグラストとなり、α4β1インテグリンとVascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）との結合及びα4β7インテグリンとMucosal addressin cell adhesion molecule-1（MAdCAM-1）との結合を阻害することによって、T細胞を含む炎症性細胞の血管内皮細胞への接着及び炎症部位への浸潤を阻害し、抗炎症作用を発揮する。

18.2 α4インテグリンと接着分子との結合に対する阻害作用

カロテグラストは、ヒト、ラット及びマウスのα4β1インテグリン発現細胞とVCAM-1との結合及びヒト、ラット及びマウスα4β7インテグリン発現細胞とMAdCAM-1との結合を阻害した13)。

18.3 ラット及びマウスにおけるリンパ球のホーミングに対する作用

カロテグラストメチルは、ラット及びマウス小腸パイエル板へのリンパ球（腸間膜リンパ節細胞）のホーミングを阻害した14)。

18.4 実験的腸炎に対する作用

インターロイキン-10ノックアウトCD4+ T細胞移入マウス腸炎モデルにおいて、カロテグラストメチルは腸管重量増加、便性状スコア及び腸管組織へのT細胞浸潤を有意に抑制した15)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960 mg注）を単回経口投与したとき、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度はそれぞれ投与1.8～2.3時間及び2.7～3.2時間後に最高血中薬物濃度（Cmax）に到達し、消失半減期はそれぞれ8.4～15.8時間及び11.5～15.9時間であった3)。

健康成人男性における食後単回投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差、※※n=2、※※※n=4

2. 16.1.2反復投与

日本人健康成人男性（18例）に本剤240、480、960 mg注）を1日3回6日間反復経口投与したとき、カロテグラストメチル及びカロテグラストの薬物動態パラメータは下表のとおりであった4)。

投薬スケジュール：1日目 1日3回投与、2-4日目 休薬期間、5-10日目 1日3回投与 ※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差、※※n=3、※※※n=4

投薬スケジュール：1日目 1日3回投与、2-4日目 休薬期間、5-10日目 1日3回投与 ※投与前の臨床検査値逸脱のために1例脱落し、n=5 平均値±標準偏差

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

日本人健康成人男性（6例）に本剤960 mgを単回経口投与したとき、カロテグラストメチルのCmax及びAUC0-∞は食事によりそれぞれ33.8％、20.9％低下し、カロテグラストのCmax及びAUC0-∞は食事によりそれぞれ18.5％、2.4％低下した3)。

16.3 分布

カロテグラストメチル及びカロテグラストの血漿蛋白結合率は、それぞれ99.2％～99.3％及び99.6％～99.7％であった（in vitro）。カロテグラストメチルの主な結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖蛋白質であり、カロテグラストの主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro）。14C標識した本剤をラット及びイヌに単回経口投与したときの放射能の血球への移行性は低く、血球移行率は12.8％以下であった。14C標識した本剤をラットに単回経口投与後、大部分の組織中放射能濃度は投与1時間後に最高濃度を示し、血漿中放射能濃度の低下とともに速やかに低下した5)。

16.4 代謝

本剤は主にカルボキシルエステラーゼ1（CES1）及びCYP3A4による一次代謝によりカロテグラスト及びN-脱メチル体へと代謝され、さらにN-脱メチル体はエステル加水分解体へと代謝される（in vitro）。カロテグラストの一部はUGT1A3によりグルクロン酸抱合体へと代謝される（in vitro）6)。

16.5 排泄

日本人健康成人男性（6例）に14C標識した本剤70 mg注）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの累積尿中放射能排泄率は2.60%、累積糞中放射能排泄率は95.67%であった7)。また、14C標識した本剤をラットに単回経口投与したとき、投与後48時間までの、累積尿中放射能排泄率は1.2%、累積糞中放射能排泄率は35.7%及び累積胆汁中放射能排泄率は39.9%であり、本剤の主排泄経路は胆汁排泄を経由した糞中排泄と考えられた8)。胆汁排泄後の再吸収は9.7%であった。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害被験者（6例）及び胆道閉塞のある被験者（1例）を含む中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者（2例）に本剤960 mgを単回経口投与した。軽度肝機能障害被験者では肝機能正常被験者と比較して、カロテグラストメチルの曝露量（Cmax及びAUC0-∞）はそれぞれ0.7倍及び0.8倍であり、カロテグラストのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.1倍及び1.5倍であった。中等度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してカロテグラストメチルのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ2.5倍及び3.1倍であり、カロテグラストのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ2.1倍及び4.3倍であった9)。

AUC0-∞, Cmax, t1/2（terminal）：幾何平均、Tmax：中央値、NC：計算されていない

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ミダゾラム

日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるミダゾラム（経口投与）5 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのCmax及びAUC0-tはそれぞれ1.9倍及び3.1倍に上昇した。また、ミダゾラム（静脈内投与）0.017 mg/kgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのAUC0-tは1.5倍に上昇した10)。

2. 16.7.2アトルバスタチン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、CYP3A4の基質であるアトルバスタチン10 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、アトルバスタチンのCmaxは1.2倍であり、AUC0-tは2.1倍に上昇した10)。

3. 16.7.3プレドニゾロン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgを1日3回14日間反復経口投与後、プレドニゾロン5 mgを併用投与したとき、プレドニゾロンのCmax及びAUC0-tはそれぞれ0.9倍及び1.1倍であった10)。

4. 16.7.4リファンピシン

日本人健康成人男性（20例）に本剤960 mgとOATP1B1及びOATP1B3の阻害薬であるリファンピシン600 mgを併用投与したとき、単独投与時と比較して、カロテグラストメチルのCmax及びAUC0-tはそれぞれ2.1倍及び2.0倍、カロテグラストのCmax及びAUC0-tはそれぞれ4.8倍及び5.6倍に上昇した11)。

注）本剤の用法及び用量は、カロテグラストメチルとして960mg1日3回投与である。