高血圧症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
-
2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
*2.3イトラコナゾール、ミコナゾール（経口剤、注射剤、口腔用剤）、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル含有製剤、ダルナビル含有製剤）、コビシスタット含有製剤、ニルマトレルビル・リトナビル、エンシトレルビル フマル酸、クラリスロマイシン、セリチニブを投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはアゼルニジピンとして8～16mgを1日1回朝食後経口投与する。なお、1回8mgあるいは更に低用量から投与を開始し、症状により適宜増減するが、1日最大16mgまでとする。
使用上の注意
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8.1カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量すること。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
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8.2まれに過度の血圧低下を起こすおそれがあるので、そのような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。
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8.3降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎機能障害のある患者
降圧に伴い腎機能が低下する可能性がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害のある患者
重篤な肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で妊娠前～初期の投与において着床前及び着床後胚死亡率の増加、出生児の体重低下、妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。妊娠末期の投与において妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
8mgあるいは更に低用量から投与を開始し、慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
相互作用
- 本剤は、主としてチトクロームP450 3A4（CYP3A4）で代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| *以下のアゾール系抗真菌剤 • イトラコナゾール（イトリゾール）、ミコナゾール（経口剤、注射剤、口腔用剤）（フロリード、オラビ）、フルコナゾール（ジフルカン）、ホスフルコナゾール（プロジフ）、ボリコナゾール（ブイフェンド）、ポサコナゾール（ノクサフィル） |
アゼルニジピン8mgとイトラコナゾール50mg注1)との併用により本剤のAUCが2.8倍に上昇することが報告されている。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| **HIVプロテアーゼ阻害剤 • リトナビル含有製剤（ノービア、カレトラ）、ダルナビル含有製剤（プリジスタ、プレジコビックス、シムツーザ）コビシスタット含有製剤 • ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザニルマトレルビル・リトナビル • パキロビッドエンシトレルビル フマル酸 • ゾコーバ |
本剤の作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| **クラリスロマイシン • クラリス、クラリシッド |
本剤の作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| **セリチニブ • ジカディア |
本剤の作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
注1)低用量のイトラコナゾールとの併用試験結果に基づく。イトラコナゾールの用量は、イトラコナゾールの電子添文を参照すること。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の降圧剤 | 過度の降圧が起こるおそれがある。必要があれば他の降圧剤あるいは本剤を減量すること。 | 作用メカニズムの異なる降圧剤の併用により薬理作用が増強される。 |
| ジゴキシン | ジゴキシンのCmaxが1.5倍、AUCが1.3倍に上昇することが報告されている。必要があればジゴキシンを減量すること。 | ジゴキシンの腎排泄（尿細管分泌）及び腎外からの排泄を阻害するためと考えられる。 |
| *アゾール系抗真菌剤（併用禁忌の薬剤又はそれ以外の外用剤を除く） • ホスラブコナゾール等 |
本剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤を減量又は中止、あるいはこれらの薬剤の投与を中止すること。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| シメチジン イマチニブメシル酸塩 **マクロライド系抗生物質 • エリスロマイシン等 |
本剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤を減量あるいはこれらの薬剤の投与を中止すること。 | これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| シンバスタチン | シンバスタチンのAUCが2.0倍に上昇することが報告されている。必要があれば本剤又はシンバスタチンの投与を中止すること。 | これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。 腎機能障害のある患者は特に注意すること。 |
| シクロスポリン | 本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること。 | これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。 腎機能障害のある患者は特に注意すること。 |
| ベンゾジアゼピン系薬剤 • ジアゼパム、 • ミダゾラム、 • トリアゾラム等経口黄体・卵胞ホルモン • 経口避妊薬等 |
本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること。 | これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。 |
| タンドスピロンクエン酸塩 | 本剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤を減量あるいはタンドスピロンクエン酸塩の投与を中止すること。 | セロトニン受容体を介した中枢性の血圧降下作用が降圧作用を増強する。 |
| リファンピシン フェニトイン フェノバルビタール |
本剤の作用が減弱されるおそれがある。 | これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により、本剤のクリアランスが上昇すると考えられる。 |
| グレープフルーツジュース | 本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。降圧作用が増強されるおそれがあることから、本剤の服用中はグレープフルーツジュースを飲用しないよう注意すること。 | グレープフルーツジュースに含まれる成分がCYP3A4による本剤の代謝を阻害し、クリアランスを低下させるためと考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 1%未満 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| CK上昇 | 1%未満 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| カリウム上昇 | 1%未満 |
| カリウム低下 | 1%未満 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| しびれ | 頻度不明 |
| そう痒 | 1%未満 |
| ふらつき | 1%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 乳び腹水注2) | 頻度不明 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿硝子円柱増加 | 1%未満 |
| 尿酸上昇 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 歯肉肥厚 | 頻度不明 |
| 気分不良等） | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 異常感（浮遊感 | 頻度不明 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 立ちくらみ | 1%未満 |
| 総コレステロール上昇 | 1%未満 |
| 総ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 |
| 頭痛・頭重感 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 顔面潮紅 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アゼルニジピンは、L型Caチャネル拮抗作用に基づき、血管を拡張させることにより降圧作用を発現する。ブタ心臓ミクロソームを用いた受容体結合実験において、3H-ニトレンジピンの特異的結合に対する50%阻害濃度（IC50値）及び阻害定数（Ki値）はそれぞれ3.1nM、2.1nMであった18)（in vitro）。また、アゼルニジピンは肝初回通過効果を受けにくい（イヌ）。
18.2 降圧作用
高血圧モデル動物（高血圧自然発症ラット、DOCA食塩高血圧ラット、腎性高血圧ラット、腎周囲炎性腎性高血圧犬）への0.1ないし1～3mg/kgの単回経口投与により血圧は用量依存的に下降し、その作用は緩徐に発現しかつ持続的であり、類薬に比べて心拍数にほとんど影響を及ぼさなかった。 また、高血圧自然発症ラット又は腎性高血圧犬への反復経口投与においても安定した降圧作用を示した19)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1反復投与
健康な成人男性6例にカルブロック錠8mgを1日1回7日間連続経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は2～3時間であり、半減期は19～23時間であった。投与後24時間の血漿中濃度は、投与2日目からほぼ一定の値を示し、速やかに定常状態に達した1)。
| 投与量 | 投与日数 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2α （hr） |
t1/2β （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 8mg | 1日目 | 11.8±1.4 | 3.2±0.3 | 1.3±0.2 | 23.1±8.1 | 59.7±6.9 |
| 7日目 | 14.7±1.6 | 2.2±0.3 | 1.0±0.1 | 19.2±2.2 | 81.6±13.4 |
n=6、mean±SE
- 16.1.2単回投与
軽症・中等症本態性高血圧症患者6例にカルブロック錠8mgを朝食後単回経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は3.7時間、Cmaxは9.4ng/mL、半減期（一相性）は6.1時間、AUC0-24は66.5ng・hr/mLであった。血漿中濃度は健康な成人と同様のレベルと考えられた2)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康な成人男性6例にアゼルニジピン10mgを空腹時投与したときCmax及びAUC0-∞は食後投与と比較してそれぞれ38%及び69%であった3)。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
本剤のin vitroの血漿蛋白結合率は90～91%で、主にリポ蛋白に非特異的に結合する4)。
16.4 代謝
主な代謝部位は小腸及び肝臓であり、CYP3A4によりジヒドロピリジン環が酸化される5)。
16.5 排泄
健康な成人男性4例に14C-アゼルニジピン4mgを単回経口投与したところ、投与後7日までの尿及び糞中への総投与放射能排泄率は、尿中が26%、糞中が63%であった6)（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は1日に8～16mgである。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能低下を伴う高血圧症患者6例（血清クレアチニン1.5～5.3mg/dL）にカルブロック錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度は8.6ng/mL及び17.1ng/mL、AUC0-24は67.3ng・hr/mL及び154.5ng・hr/mLと、7日目で有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は6日目以降ほぼ一定の値を示し定常状態に達した7)。
| 投与日数 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 8.6±0.87 | 4.7±0.67 | 9.1±1.34 | 67.3±5.81 |
| 7日目 | 17.1±2.08注3) | 3.5±0.56 | 19.7±4.86 | 154.5±17.79注3) |
n=6、mean±SE
注3)p＜0.01（paired t-test）
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度・中等度の肝機能障害患者及び健康人各8例にカルブロック錠8mgを単回経口投与したところ、ほぼ同様の血漿中濃度推移を示した8)（外国人データ）。
| 対象 | Cmax注4) （ng/mL） |
AUC0-∞注4) （ng・hr/mL） |
CL/F （mL/min） |
|---|---|---|---|
| 肝機能障害患者 | 6.0 | 52.8 | 3152.5±2342.2 |
| 健康人 | 8.2 | 68.0 | 2345.2±1449.1 |
n=8、mean±SD
注4)幾何平均
- 16.6.3高齢者
高齢高血圧症患者（65～84歳）5例にカルブロック錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度到達時間はそれぞれ4.4時間及び3.2時間、半減期はそれぞれ6.4時間及び8.6時間、AUC0-24はそれぞれ107.0ng・hr/mL及び242.8ng・hr/mLであり、最高血漿中濃度、半減期及びAUC0-24は7日目に有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は7日目までにほぼ一定の値を示し定常状態に達した9)。
| 投与日数 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 15.8±2.1 | 4.4±1.0 | 6.4±1.7注5) | 107.0±16.9 |
| 7日目 | 25.7±3.6注6) | 3.2±0.5 | 8.6±1.6注6) | 242.8±48.8注6) |
n=5、mean±SE
注5)n=4
注6)p＜0.05（paired t-test）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1イトラコナゾールとの相互作用
健康な成人男性8例（20～29歳）にカルブロック錠8mg及びイトラコナゾール50mgを併用投与したところ、血漿中アゼルニジピンのCmax及びAUCは単独投与に比較してそれぞれ1.6倍（0.8～3.1倍）、2.8倍（1.7～5.4倍）に増加した10)。
| 投与法 | Cmax注7) （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
AUC0-tz注7) （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| カルブロック錠単独 | 12.3（0.4） | 2.9±0.6 | 8.7±1.9 | 61.0（0.4） |
| カルブロック錠+ イトラコナゾール併用 |
19.7（0.2） | 3.6±1.3 | 10.0±1.6 | 170.9（0.2） |
n=8、mean±SD
注7)幾何平均（対数変換後の標準偏差）
- 16.7.2ジゴキシンとの相互作用
健康な成人男性16例（22～41歳）にカルブロック錠8mg及びジゴキシン0.25mgを併用投与したところ、血漿中ジゴキシンのCmax及びAUCは単独投与に比較してそれぞれ1.5倍（0.8～3.1倍）、1.3倍（0.6～2.3倍）に増加した。
| 投与法 | Cmax注9) （ng/mL） |
Tmax （hr） |
CLR注8) （L/hr） |
AUC0-tz注9) （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| ジゴキシン単独 | 1.1（0.4） | 1.7±0.6 | 14.6±6.4 | 5.7（0.6） |
| ジゴキシン+ カルブロック錠併用 |
1.6（0.4） | 1.1±0.7 | 12.2±8.5 | 7.4（0.7） |
n=15、mean±SD
注8)n=14
注9)幾何平均（対数変換後の標準偏差）
- 16.7.3HMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用
健康な成人男性8例（22～34歳）にカルブロック錠8mg及びシンバスタチン10mgを併用投与したところ、単独投与に比較して血漿中アゼルニジピン濃度はほとんど変化しなかったが、血漿中シンバスタチン濃度はCmax及びAUCがそれぞれ1.9倍（1.4～3.5倍）、2.0倍（1.6～3.3倍）に増加した11)。
| 投与法 | Cmax注10) （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
AUC0-tz注10) （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| シンバスタチン単独 | 1.5（0.5） | 1.4±0.9 | 2.3±0.6 | 4.6（0.5） |
| シンバスタチン+ カルブロック錠併用 |
2.8（0.4） | 1.9±1.1 | 2.7±0.9 | 9.2（0.4） |
n=8、mean±SD
注10)幾何平均（対数変換後の標準偏差）
なお、カルブロック錠8mgとアトルバスタチン10mg又はプラバスタチン10mgの併用投与では、血漿中アゼルニジピン濃度にほとんど変化はなく、血漿中アトルバスタチン濃度はCmax及びAUCがそれぞれ1.0倍（0.4～2.0倍）、1.0倍（0.5～1.4倍）、血漿中プラバスタチン濃度は同じく0.9倍（0.4～1.9倍）、1.0倍（0.3～2.3倍）であった。
- 16.7.4グレープフルーツジュースとの相互作用
健康な成人男性8例（23～40歳）にカルブロック錠8mgをグレープフルーツジュースとともに単回経口投与したところ、水で服用した場合に比較してCmax及びAUCはそれぞれ2.5倍（1.6～3.2倍）、3.3倍（2.3～4.3倍）に増加した12)。
| 服用法 | Cmax注12) （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-24注12) （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|
| 水 | 6.3 （5.6～7.0） |
2.1 （1.8～2.4） |
45.1 （39.0～52.0） |
| グレープフルーツジュース | 15.7注11) （12.8～19.2） |
3.9注11) （3.0～4.7） |
147.9注11) （120.6～181.4） |
n=8、mean（95%信頼区間）
注11)p＜0.01（分散分析）
注12)幾何平均