*慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）
【警告】
本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはアカラブルチニブとして1回100mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
-
8.1出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること。
-
8.2感染症（アスペルギルス症等の日和見感染症を含む）の発現若しくは悪化、又はB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること。
-
8.3骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと。
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8.4重篤な不整脈が発現又は悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと。
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8.5腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.6間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与に際しては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。
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8.7皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の二次性悪性腫瘍を発現する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重度の心疾患（コントロール不能又は症候性の不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞など）を有する患者
本剤の投与により不整脈があらわれることがある。
- 9.1.2B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C又は総ビリルビンが基準値上限の3倍以上）
可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。胚・胎児発生試験（ウサギ）において、臨床曝露量の約1.8倍の曝露に相当する用量で胎児体重の減少がみられた。また、生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の1.8倍の曝露に相当する用量で分娩時間の延長や難産が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は主にCYP3Aにより代謝される。また、本剤の溶解度はpHの上昇により低下する。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強い又は中程度の CYP3A阻害剤 • イトラコナゾール • クラリスロマイシン • ボリコナゾール等 |
本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、代替の治療薬への変更を考慮すること。やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 強い又は中程度の CYP3A誘導剤 • フェニトイン • リファンピシン • カルバマゼピン等 |
本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| セイヨウオトギリソウ（St. John’ s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| プロトンポンプ阻害剤 • オメプラゾール • エソメプラゾール • ボノプラザンフマル酸塩等 |
本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。 | これらの薬剤による持続的な胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 制酸剤 • 炭酸カルシウム • 水酸化マグネシウム • 水酸化アルミニウム等 |
本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、投与間隔を2時間以上あけて投与すること。 | これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| H2受容体拮抗剤 • ファモチジン • ラニチジン • シメチジン等 |
本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、本剤を2時間前に投与すること。 | これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| オレンジジュース | 本剤の効果が減弱するおそれがあるため、本剤をオレンジジュースと共に投与することは避けること。 | オレンジジュースにより、本剤の溶出率が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 抗凝固剤 抗血小板剤 |
出血のおそれがある。 | 出血のリスクを増強させるおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 基底細胞癌 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 5%以上 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 皮膚有棘細胞癌 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 5%以上 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）は、B細胞に発現するB細胞受容体の下流シグナル伝達分子である17)。アカラブルチニブは、BTKと結合し、BTKのキナーゼ活性を阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている18)。
18.2 抗腫瘍効果
アカラブルチニブは、慢性リンパ性白血病（CLL）患者由来CLL細胞を尾静脈から移植したインターロイキン2受容体γ鎖の欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
進行期B細胞性腫瘍患者6例に本剤100mgを経口投与し、2～7日間の休薬後、本剤1回100mgを1日2回反復経口投与したときのアカラブルチニブ及び活性代謝物であるACP-5862の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、反復投与第8日目における、アカラブルチニブに対するACP-5862のCmax及びAUC(0-12hr)の幾何平均値の比は、それぞれ0.56及び1.64であった1)。
進行期B細胞性腫瘍患者に本剤100mgを単回経口投与及び1日2回8日間反復経口投与したときの血漿中アカラブルチニブ及びACP-5862濃度推移（算術平均値±標準偏差、6例）
| 測定日 | 測定対象 | Cmax (ng/mL) |
tmaxa (hr) |
AUC(0-12hr) (ng・hr/mL) |
AUC(0-∞) (ng・hr/mL) |
T1/2b (h） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 単回投与後 | アカラブルチニブ | 601.9 (173.8) |
0.74 (0.52 ～1.02) |
890.7 (95.4) |
1109 (55.1) |
9.4±12.5 |
| ACP-5862 | 316.5 (260.1) |
0.97 (0.90 ～4.00) |
1092 (123.8) |
1557 (60.4) |
10.2±8.0 | |
| 1日2回 反復投与後 （第8日目） |
アカラブルチニブ | 1,120 (29.7) |
0.62 (0.47 ～1.00) |
1208 (25.3) |
1211 (25.3) |
1.8±0.7 |
| ACP-5862 | 629.7 (26.9) |
0.94 (0.75 ～1.08) |
1987 (7.7) |
2099 (6.6) |
3.2±0.4 |
a：中央値（範囲）
b：算術平均値±標準偏差
16.2 吸収
- 16.2.1絶対バイオアベイラビリティ
健康被験者（8例）に本剤100mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは25.3%であった2)（外国人データ）。
- 16.2.2食事の影響
健康被験者（12例）に本剤75mg注2)を単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食投与におけるアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.31及び0.93であった3)（外国人データ）。
16.3 分布
アカラブルチニブ及びACP-5862の血漿蛋白結合率はそれぞれ97.5%及び98.6%であった。アカラブルチニブ及びACP-5862の血液／血漿中濃度比はそれぞれ0.79及び0.66であった2)（in vitro試験）。
16.4 代謝
アカラブルチニブの主代謝酵素はCYP3Aである（in vitro試験）4)。健康被験者（6例）に[14C]-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与120時間後までの血漿中に主にACP-5862が検出された（血漿中総放射能に対する割合は34.7%）2)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康被験者（6例）に[14C]-アカラブルチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ12.0%及び83.5%であった。投与168時間後までの未変化体の尿中排泄率は1%未満であり、糞中排泄率は1.2%であった2)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害
本剤50mg注2)を単回経口投与したとき、肝機能正常者（6～8例）に対する軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A、6例）、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B、6例）及び重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C、8例）のアカラブルチニブのAUC(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.90、1.48及び5.28であった5)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1オメプラゾール
健康被験者（24例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回、5日間投与し、投与5日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.21及び0.43であった6)（外国人データ）。
- 16.7.2炭酸カルシウム
健康被験者（24例）に本剤100mgを炭酸カルシウム（制酸剤）1gと併用投与したとき、本剤単独投与時に対する炭酸カルシウム併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-t)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.25及び0.47であった7)（外国人データ）。
- 16.7.3リファンピシン
健康被験者（24例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与9日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン反復併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.32及び0.21であった8)（外国人データ）。
- 16.7.4イトラコナゾール
健康被験者（17例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日2回、6日間投与し、投与6日目に本剤50mg注2)を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ3.90及び4.97であった9)（外国人データ）。
- 16.7.5オレンジジュース
健康被験者（12例）に本剤100mgをオレンジジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するオレンジジュースと共に投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.44及び0.62であった10)（外国人データ）。
- 16.7.6生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
本剤100mg単独投与時に対するクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）、フルコナゾール、ジルチアゼム及びエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC(0-24h)の幾何平均値の比は、それぞれ3.34、2.44、2.28及び2.76と推定された。本剤100mg単独投与時に対するカルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）及びエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC(0-24h)の幾何平均値の比はともに0.39と推定された11)。
-
16.7.7その他
-
(1)健康被験者（24例）にリファンピシン（P-gp及びBCRP阻害剤）600mgを1日1回、9日間投与し、投与1日目に本剤100mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン初回併用投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.23及び1.29であった8)（外国人データ）。
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(2)健康被験者（12例）に本剤100mgをグレープフルーツジュースと共に経口投与したとき、本剤を水と共に投与時に対するグレープフルーツジュースと共に投与時のアカラブルチニブのCmax及びAUC(0-∞)の最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.65及び0.84であった12)（外国人データ）。
-
(3)生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤100mg単独投与時に対するフルボキサミン（弱いCYP3A阻害剤）併用投与時の定常状態におけるアカラブルチニブのAUC(0-24h)の幾何平均値の比は1.37と推定された11)。
-
(4)アカラブルチニブはCYP3A及びBCRPを阻害した。また、ACP-5862はP-gp及びBCRPの基質であり、MATE1を阻害した13)（in vitro試験）。
注2)本剤の承認された用法及び用量は、「1回100mgを1日2回経口投与する」である。